يرجى تسجيل الدخول إلى Think Tank Future www.vzkoo.com.

في حقل السيارات المحلية ، يمكن وصف فوسون كيت بأنه المركز الأول ، ويشير إلى أن العلاج المناعي لبلدي دخل آخر جيل جوهر لا يظهر العلاج بالسيارة ، باعتباره "دواءًا مباشرًا" يختلف عن الأدوية التقليدية ، لا يظهر فقط تأثيرات اختراق على تكرار المرضى والورم الحراري ، ولكن أيضًا يختلف عن نظام الإنتاج وسيناريو الاستخدام (ليس له خصائص التعقيم والترشيح). بالنسبة للأدوية العادية ، لا يزال هناك العديد من الأسئلة والألغاز في نطاق تطبيق السوق وآفاقه. بالنظر إلى سرعة التحديث للتكنولوجيا الحيوية في الوقت الحالي ، من المتوقع أن يجلب علاج Car-T المزيد من المفاجآت إلى السوق. في الوقت نفسه ، بعد إدخال عمليات الإنتاج الأجنبية وأنظمة مراقبة الجودة من Yao Ming Junuo و Fosun Kate إلى إنتاج التقارير الرسمية ، فإن الوكالات التنظيمية في بلدي لديها فهم أفضل لعملية الإنتاج بأكملها وضمان عقيمة. معالجة خلية التذييل GMP. زادت المنتجات "و" النظرية العامة للعلاج الوراثي بين الصين الصيدلة 2020 "بشكل مباشر من عتبة صناعة ATMP. ستقضي الصناعة تدريجياً الشركات التي لا تفي بالمعايير.

يعتزم هذا التقرير البدء بتكنولوجيا العلاج بالسيارة لتحليل قيود العلاج بالسيارات واتجاه البحث والتطوير ، وإعداد التكنولوجيا ، وآفاق التسويق.

1. Car-T ، الجيل القادم من علاج الورم

إذا تمت مقارنة الطب الحديث بتاج الحضارة البشرية ، يمكن وصف العلاج المناعي (من خلال تحفيز الجهاز المناعي البشري لتحديد وقتل الخلايا السرطانية الخبيثة) على أنها لؤلؤة مشرقة في التاج. وسعت طرق علاج السرطان أساليب علاج الأطباء. العلاج المناعي للسرطان متنوع ، بما في ذلك الأجسام المضادة وحيدة النسيلة ، والسيتوكينات المنشطة للخلايا اللمفاوية ، ولقاحات السرطان ، وفيروس Tumache ، والأجسام المضادة ثنائية القرن ، وعلاج الخلايا التائية العابرة. الشفاء بعد الشفاء. في السنوات الأخيرة ، مع التحسين المستمر لعلاج السرطان وتكنولوجيا الاختبار ، تم اكتشاف أهداف جديدة وآليات جديدة ، وقد تطورت أنواع مختلفة من العلاج المناعي بسرعة ، ويمكن وصف العلاج بالسيارة T على أنه الأفضل.

نظرًا لأن الخلايا التائية هي القوة الرئيسية للسرطان في الجسم ، فقد كان علاج الخلايا التائية دائمًا أحد أكثر الاتجاهات الواعدة لعلاج سرطان. نظرًا لأن مستقبلات الخلايا التائية (TCR) يمكن تنشيطها عندما يظهر مركب توافق الأنسجة الرئيسي MHC ، ويمكن أن تكون الخلايا السرطانية لديها القدرة على خفض التعبير الجزيئي MHC Classi لتجنب التعرف عليها بواسطة الجهاز المناعي ، ويمكن أن تفلت خلايا الورم أيضًا من التعرف على TCR. من أجل التغلب على هذا الحد من TCR ، ظهر مستقبلات المستضد الوهمي (CAR).

تشير خلية مستقبلات المستضد التائية (CAR-T (خلية مستقبلات المستضد الخيمي ، خلية مستقبلات المستضد التشيمي) إلى التعديل الوراثي لمستقبلات الخلايا التائية مع منطقة ملزمة لمستضد الغلوبولين المناعي (IG) من خلال تقنية استنساخ الجينات ، والتي ستجلب المادة الوراثية لمحددة يتم نقل مجال التعرف على المستضد وإشارة تنشيط الخلايا التائية إلى الخلايا التائية ، بحيث يتم دمج الخلايا التائية مباشرة مع مستضد معين على سطح الخلايا السرطانية ويتم تنشيطه.

يشتمل الهيكل الأساسي للسيارة على منطقة ربط مستضد (TAA) المرتبطة بالورم (عادةً ما يتم اشتقاقها من شريحة SCFV من منطقة ربط الأجسام المضادة أحادية النسيلة) ، ومنطقة خارج الغشاء (Trangarea)) وقاعدة تنشيط المناعة داخل الخلايا (Tyrespenseen refrector tyrosine عزر النشاط القائم ، Itam). مستقبلات المستضد الخطيرة (CAR) هي المكون الأساسي لـ Car-T.

TAA موجود إلى حد كبير على سطح غشاء خلية الورم ، والذي يتم التعبير عنه أقل في الأنسجة الطبيعية. يمكن استخدام TAAs المختلفة كمستضد مستهدف لخلايا CAR-T ، والتي تلعب اتجاه CAR-T. يعد اختيار المستضد المستهدف عاملًا رئيسيًا لخصوصية السيارة والفعالية والتعديل الوراثي الخلايا التائية نفسها. لذلك ، يمثل اختيار البروتين المستهدف الصحيح تحديًا مهمًا للعلاج المناعي لخلايا Car-T في تطبيق البحوث السريرية للورم. يمكن استخدام التعبير الجزيئي للقرص المضغوط ، كشعار سطحي ، لتحديد نوع الخلية ، والأبحاث السريرية على خلايا CAR-T مع CD19 لأن الهدف هو الهدف الأكثر سخونة لأبحاث CAR-T في مختلف البلدان. بالإضافة إلى CD19 ، وهو هدف تم الإبلاغ عنه على نطاق واسع ، دخلت العديد من الأهداف المرتبطة بالورم إلى التجربة السريرية للمرحلة الأولى والمرحلة الثانية. في التجارب السريرية المسجلة الحالية ونتائج البحث المنشور ، تم اقتراح مستضد ناضج B -Cell (BCMA) كهدف مهم بشكل خاص. في الوقت الحاضر ، تتركز التجارب السريرية لعلاج خلايا CAR-T بشكل أساسي في CD19 و CD20 و CD22 و GPC3 (Glypican-3) و BCMA وغيرها من الأهداف المأمولة.

2. والآن مرور العمر ، عملية تطوير السيارات T

تم اقتراح علاج CAR-T لأول مرة من قبل Gross Equals في نهاية الثمانينات. وقد تطورت أكثر من 30 عامًا. إنها واحدة من أكثر التقنيات نضجًا في علاج الخلايا T الخلف. وافقت FDA على السيارة الأولى T في أعلنت منتجات علاج الخلايا لعام 2017 رسميًا عن تصنيع تكنولوجيا السيارات-T.

في 30 أغسطس 2017 ، وافق حدث كبير يستحق تذكره في تاريخ مضادات الإنسان المضادة للسرطان. في هذا اليوم ، وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) على العلاج المناعي للسيارة من نوفارتيس. يتم استخدام المنتج لعلاج الحراريات ، أو أن المرضى الذين تقل أعمارهم عن 25 عامًا هم أقل من 25 عامًا من تكرار مرضى سرطان الدم الليمفاوي الحاد في الخلايا B يبلغ 475000 دولار.

في بداية الموافقة التي نشرتها إدارة الأغذية والعقاقير ، هذه الجملة: "اليوم ، اتخذت إدارة الأغذية والعقاقير الأمريكية قرارًا تاريخيًا. تمت الموافقة على أول منتج للعلاج الجيني في الولايات المتحدة ، والذي فتح الأمراض مثل السرطان والتهديدات الخطيرة الأخرى الحياة. علاج جديد ".

في 18 أكتوبر 2017 ، تمت الموافقة على منتج Car-T الخاص بـ Kite Pharma ، Yescarta (Acockabtagene Ciloleucel ، KTE-C19) من قبل إدارة الأغذية والعقاقير الأمريكية لعلاج تكرار البالغين أو سرطان الغدد اللمفاوية B-Cell الكبيرة الحرارية. YesCarta هو ثاني منتج Car-T المعتمد في العالم ، وهو أول منتج للسيارة T لعلاج سرطان الغدد الليمفاوية غير هودجكين.

حقن الموافقة على منتجين Car-T جرعة أخرى من القلب إلى القلب في سوق العلاج المناعي. على الرغم من أن الجيلتين الثانيين من Car-T المعتمدين لا يزال لديهم العديد من أوجه القصور ، فإن منتجه نفسه مذهل ، مما يجعل السوق مجنونًا.

من منظور التنمية التكنولوجية ، استمرت تكنولوجيا السيارات في الابتكار. في الوقت الحالي ، تطورت تقنية السيارات إلى الجيل الخامس (نوفارتيس و Geelyands هي الجيل الثاني). سيساعدنا فهم خصائص ونقاط التقدم لكل جيل من تكنولوجيا السيارات على فهم تطبيق تقنية CAR-T بشكل أفضل ، وخاصة في الحد من الآثار الجانبية وعلاج الورم البدني. كما ذكرنا سابقًا ، يحتوي جين السيارة على تسلسل من الأجسام المضادة للاستنساخ المفردة التي تعبر عن الاعتراف بمستضد معين وسلسلة خفيفة (SCFV). يتم توصيل السلسلة الثقيلة المتغيرة والسلسلة الخفيفة في SCFV بواسطة الببتيدات القصيرة. بالإضافة إلى SCFV ، تحتوي CAR أيضًا على مفصلات ، والتي تهدف إلى دعم SCFVs ، ومجالات الغشاء المتقاطع ، والمجالات الداخلية لتوصيل الإشارة. يمكن لهذه المجالات أن تبدأ تفاعلات مفصل الإشارة داخل الخلايا لأداء التعرف على المستضد. خاصة:

2.1 من أول سيارة من الجيل الثالث

لا تشمل السيارات الأولى الجزيئات الجزيئات. تم تجهيز جميع السيارات ، بما في ذلك السيارات الأولى والثانية والثالثة ، بمفصلات تربط SCFV بمجالات الإشارة داخل الخلايا. عادة ما تأتي Heds من بروتين السكر CD8 أو مجال ثابت IgG. يمكن أن يمر مفصل CD8 عبر غشاء الخلية من خلال مجال الغشاء المتقاطع. قد يحتوي جزء من مجال الغشاء المتقاطع على تسلسل من الجزيئات المشتركة المحفزة. أخيرًا ، يتم دمج مجال الغشاء المتقاطع مع بروتين الانصهار الانصهار الانصهار. يتكون بروتين الاندماج الداخلي للانقسام من جزيئات تحفيز CO وتودمج السلسلة الطبية FCRI أو مجال إشارة CD3 أو CD3. عادةً ما تشمل الجزيئات المحفزة المشتركة اندماجًا من CD28 أو 4-IBB أو OX-40 المستمدة من الخلايا التسلسلية CD3. بالإضافة إلى SCFV ، تتضمن سيارة الجيل الثالث أيضًا مزيجًا من محفزين شائعين على اندماج الناقل الفردي الفردي (مثل حاملة الفيروس العكسي) أو حامل فردي مزدوج (مثل الفيروس العكسي ، حاملة الفيروس المزمن ) CD3 المجالات الداخلية الجزيئية. تعبر الناقل الفردي المزدوج المزدوج المتشققة عن سلسلتين. تحتوي سلسلة واحدة على SCFVs مع مزيج من الجزيئات المشتركة المحفزة والمجالات الداخلية CD3. قد ينتج الآخر مزيجًا من جزيئات محفزة شائعة ، ولكن لا يوجد SCFV مع مجال CD3 الداخلي.

هيكل الأنسجة للجيل الأول من السيارة: (أ) أول سيارة -جنية من جزء SCFV ، منطقة ربط المستضد للمستضد المستضد المرتبط بالمستضد المستضد ، ومجال الغشاء المتقاطع (TM) ، ومجال الإشارة ، مثل CD3. لا يحتوي الجيل الأول من السيارات على حافز مشترك ، ولكنه يحتوي على مجالات إشارة داخل الخلايا. (ب) التعبير عن السيارة الوهمية الأولى في الخلايا التائية. استخدم طرق ترنسفكأيشن وراثية مختلفة للتعبير عن تسلسل الجينات الخميرة في الخلايا التائية. يعبر تسلسل الجينات الخطيرة في الخلايا التائية عن سيارة كاملة لا تتداخل مع مستقبلات الخلايا التائية الذاتية بعد ترجمة البروتين. (ج) عند التعبير عن الخلايا التائية ، فإن عرض التكبير في المنطقة المتغيرة للسيارة الأولى.

في عام 1993 ، تم تطوير الجيل الأول من خلايا CAR-T القائمة على سلسلة CD3-. على الرغم من أن خلايا CAR-T لها خصائص تنشيط الخلايا التائية ، إلا أنها تحتوي فقط على مستقبلات نشطة CD3- ، وتأثيرها المضاد للورم ضعيف نسبيًا. التوسع المستمر في الجسم محدود ، وليس لديه القدرة على اقتل الخلايا السرطانية على نطاق واسع.

هيكل الأنسجة للسيارة الثانية -(((( أ) تسلسل الجينات الرمزية للسيارة الثانية. يحتوي دمج السيارة من الجيل الثاني على جزيء محفز مشترك و CD28/4I-BB. ومع ذلك ، العديد من التحفيز الشائع الأخرى ، مثل OX40 و ICOs. (ب) التعبير عن السيارة الوهمية الثانية في الخلايا التائية. استخدم طرق ترنسفكأيشن وراثية مختلفة للتعبير عن البلازميدات من تسلسل الجينات الوخمية. يعبر تسلسل الجينات الخطيرة في الخلايا التائية عن سيارة كاملة تحتوي على منطقة خارج الخلية ، ومنطقة الغشاء المتقاطع ، ومنطقة إشارة تحفيز مشترك داخلي بعد ترجمة البروتين. لا يزال مستقبلات الخلايا التائية الداخلية غير مريحة. (ج) عند التعبير عن الخلايا التائية ، فإن عرض تكبير المناطق الثانية للسيارات.

السيارات الثالثة -سيارات: على الرغم من أن CD28 و 4-1BB لهما نشاط مماثل على نماذج الفئران المضادة للورم ، إلا أن CD28CAR-T يظهر مزيدًا من الانتشار ، بينما يُظهر 4-1BBCAR-T نشاطًا أكثر دائمًا. تضيف السيارات الثالثة -جينات المحفز الثاني إلى مجال الإشارة داخل الخلايا. لذلك ، بعد أن تجمع SCFV بين TAA ، يتم تنشيط الإشارة الأولى من CD3 والإشارة الثانية مع إشارات جزيئية تحفيز شائعة. يجمع CD28 بين 4-1BB أو CD28 مع OX40 باعتباره أكثر السيارات شيوعًا سيارات T-T في تحفيز الجيل الثالث. اعتبارًا من الآن ، دخلت بعض الجيل الثالث من Car-T التجارب السريرية ، ويجب تقييم تفوقها مقارنة بالجيل الثاني من Car-T. من الناحية النظرية ، طالما يتم التعبير عن TAA على سطح الخلايا السرطانية ، يمكن التعرف على CAR-T. ومع ذلك ، نظرًا لعدم تجانس الأورام البدنية ، لا يمكن التعرف على بعض الخلايا السرطانية عن طريق Car-T ، مما يقلل بشكل كبير من فرصة العلاج بالسيارة.

2.2 سيارة الجيل الرابعة والسيارة الجيل الخامس الرواية

تم تصميم خلايا Car-T من الجيل الرابع ، والمعروفة باسم القاتل القائم على السيتوكينات الكونية ، لإطلاق منتجات يمكنها إطلاق جينات التحول في أنسجة الورم عند الجمع بين السيارة واستهداف المستضد. إن الانبثاث المحلي لجزيئات المناعة مثل الالتهاب والسيتوكينات والإنزيمات تجعل معجون الخلايا التائية يمنع من مناعي للورم الدقيق في أورام التحمل المناعي. السيتوكينات التي يتم التعبير عنها غالبًا في خلايا CAR-T هي IL-12 ، وهي جزيئية فعالة للغاية يمكن أن تعزز الخلايا التائية التي تفرز IFNY و Granzymeb و perforin المثقبة ؛ الخلايا السرطانية. بالمقارنة مع السيارة التقليدية ، تظهر خلايا CAR-T المعبأة في IL-12 تأثيرات مضادة للورم وتضخيمها المعززة في النموذج السريري ، وخاصة في نماذج الورم المادي.

في الآونة الأخيرة ، تم تصميم وتطوير سيارة جديدة. تستخدم السلسلة الرئيسية للسيارة الثانية لزيادة منطقة IL-2 بين منطقة إشارة CD3 و CD28. تم تصميم تصميم سيارة الجيل الخامس لتفعيل TCR في نفس الوقت ، ويبلغ إجمالي CD28 ، وإشارة ثلاثية مع السيتوكين ؛ لأن هذا هو الشرط المسبق للتنشيط عندما يتم دمج الخلايا التائية مع المستضد. أكد المؤلف أنه في الأورام الدموية ونماذج الورم الجسدي ، مقارنةً بالسيارة الثانية ، فقد عززت السيارة الخامسة قيمة t الصغيرة والبقاء من خلال التعديل الوراثي.

3. تقدم Xiongguan Man Dao مثل الحديد ، تقدم Car-T في توسيع التكيف

على الرغم من أن CAR-T قد تمت الموافقة على ثلاث مؤشرات ، بما في ذلك DLBCL و PMBCL و All ، والتي تستهدف CELL-CELL CD19 ، في الوقت نفسه ، قدمت Kite طلب تصريح إعداد KTE-X19 إلى إدارة الأغذية والعقاقير في 13 ديسمبر 2019 ، على 13 ديسمبر 2019 (BLA) (المستخدمة لعلاج التكرار أو صعوبة علاج سرطان الغدد الليمفاوية في الخلايا MCL) ، ولكن المخاوف الرئيسية حول CAR-T في السوق هي أن أهدافها أقل (أكثر تركيزًا في CD19 ، BCMA) ومؤشرات أقل. أدناه سوف يشترك في تقدم أهداف ورم الدم في Car-T بخلاف CD19 والأورام البدنية.

3.1 أهداف ورم الدم بخلاف CD19

في الوقت الحاضر ، لدى Car-T بحثًا أكثر نضجًا نسبيًا في ورم دموي ، وتم تنفيذ عدد كبير من الأهداف الجديدة بخلاف CD19 في جميع أنحاء العالم. في الوقت الحاضر ، تشمل الأهداف السريرية قبل الإكلينيكية والسريرية لأورام الخلايا الخبيثة B -cell أيضًا CD22 و CD20 و ROR1 و CD37 و Kappa Light ، CD138 ، BCMA ، SLAMF7 ، CD38 ، و 7 متكامل.

3.2 تحديات السيارة والتقدم في مجال الأورام البدنية

3.2.1 علاج الأورام البدنية مليئة بالتحديات

في الأورام الصلبة ، يجب أن تعبر خلايا Car-T عقبات متعددة للوصول إلى موقع الورم. لا يمكن أن يمنع عدم تطابق مستقبلات مستقبلات العوامل غير المحددة من متابعة التدرج ؛ العلامات السطحية مثل الاختيار (Selectins) على الخلايا البطانية مع الخلايا اللمفاوية المتداولة والاقتران المستحث على مستوى الإشارة ضروريًا ؛ إن المستقبلات المقابلة على الخلايا التائية ضرورية أيضًا. بالإضافة إلى ذلك ، يمكن للحاجز المادي مثل الخلايا الليفية المرتبطة بالورم (CAFs) وتشوهات الأوعية الدموية مثل أجزاء الورم أن تمنع الخلايا التائية من الدخول.

تحاول مجموعة متنوعة من الحلول اختراق معضلة الورم الجسدي للسيارة. يرجع ذلك بالتحديد إلى الآثار البيئية القوية المثبطة للمناعة وعدم وجود مستضد ورم محدد على سطح غشاء الخلية على البيئة الدقيقة للورم ، لا يتلقى تطبيق العلاج بالسيارة في علاج الأورام البدنية فوائد سريرية جيدة. لحسن الحظ ، من أجل التغلب على هذه التحديات ، تقوم الصناعة بتطوير استراتيجيات جديدة ، باستخدام تقنية مبتكرة وآمنة للغاية ، مثل 1) جنبا إلى جنب مع مثبطات المناعة ؛ 2) تحديد مزيج من استراتيجيات المستضد ؛ 3) مناعة المناعة في معدات خلايا السيارات T العوامل ؛ 4) تصميم السيارة المستهدف المتعدد. على وجه التحديد ، يعد التعرف على عمود تثبيط PD-1/CTLA4 هو عوامل مثبطة للمناعة في البيئة الدقيقة للورم. مثبطات المثبطة. بالإضافة إلى ذلك ، فإن العامل التنظيمي المناعي لخلايا CAR-T ، مثل السيتوكينات ، ومثبطات نقاط اختبار AB ، أو التعبير عن سيارات الجيل الخامس. ستؤدي هذه الاستراتيجيات إلى زيادة جدوى البيئة البيئية للورم ، وتحويل المناعة البيئية التحول يجعل بيئة للحصانة.

تمثل الأورام الصلبة حوالي 90 من الأورام الخبيثة للجميع ، ويمكن أن يجلب القهر الأورام البدنية الأمل لمزيد من المرضى. لذلك ، كان نظام Car-T للورم البدني دائمًا مجالًا يأمل فيه الأكاديميون والباحثون في التقدم. اعتبارًا من 15 مارس 2020 ، في جميع تجارب السيارات في العالم ، شكل عدد الاختبارات ضد الأورام المادية حوالي 27 من إجمالي التجربة.

3.2.2 التقدم على الورم البدني للسيارة-T

في الوقت الحاضر ، على الرغم من وجود كمية كبيرة من عدم التجانس والتطور في خلايا سرطان الورم الصلبة ، "يعتمد الحجر على والبلاء مربح." لقد أطلقت العديد من التجارب السريرية للسيارات للأورام البدنية على مستوى العالم وأظهرت جيدًا وأظهرت جيدًا آفاق.

في الوقت نفسه ، هناك أيضًا بعض الأهداف الجديدة والآليات الجديدة التي تعتبر إمكانية للغاية للمساعدة في Car-T للتغلب على الأورام المادية. ورم خبيث أو تكرار هو أيضا مجال الأمل والتحديات.

4. ما مدى صعوبة Lu Xiuyuan ، والآثار الجانبية السريرية للسيارة-T

ردود الفعل السلبية الخاصة بـ Car-T هي قضايا لا يمكن تجاهلها في الاستخدام السريري جوهر لم يتم التشكيك في الفوائد السريرية لعلاج خلايا CAR-T في أورام الدم ، ولكن لا يمكن تجاهل متلازمة إطلاق السيتوكينات والسمية العصبية أثناء عملية المعالجة ، وأحيانًا قاتلة. بشكل عام ، تشمل التفاعلات السلبية أعلاه المستوى 3 متلازمة إطلاق السيتوكين (CRS) ، وانخفاض الخلايا المحايدة ، والحوادث السمية العصبية. متلازمة الدورية والسمية العصبية هي أكثر ردود الفعل السامة شيوعًا في علاج خلايا CAR-T ، وأحيانًا تتسبب في وفاة المرضى. تنقسم أعراض العاصفة السيتوكين إلى CRS إلى خفيفة وشديدة. ينعكس الطفر بشكل أساسي في الحمى ، انخفاض ضغط الدم ، عدم انتظام دقات القلب ، انخفاض الأكسجين ، التعب ، والتهاب الوعائي المتنوع في CRS ، وأضرار متعددة المنظمات مثل السمية الجافة ، والفشل الكلوي ، القلب ، القلب ، أمراض القلب الوعائية ، إلخ. من ناحية أخرى ، يتم استخدام علاج خلايا CAR-T في الورم المفروي لنظام الدم ، وسيحدث التفاعل السام للاضطرابات لتجديد الخلايا B للخلايا غير الورمية.

تتراكم تجربة Car-T باستمرار ، ولم تعد ردود الفعل السلبية هي القيود الرئيسية. مع الترويج للسيارات-T ، على الرغم من أن هذه الآثار الجانبية لا تزال موجودة ، تحت إشراف الشركة المصنعة (لا يمكن إجراء علاج CAR-T في مستشفى مخصص ، وتحتاج الشركة المصنعة إلى تدريب الأطباء) يتم التحكم في العديد من الخبرة السريرية ، والآثار الجانبية السامة السريرية لم تعد تستخدم القيود الرئيسية للسيارة T. بالإضافة إلى ذلك ، أصبح المصنعون الآن أكثر خبرة من ذي قبل عند الإنتاج والإعداد. سيركز على نسبة ومركزية CRS أعلاه المستوى 3 ، وتم التحكم في المنتج بشكل أفضل قبل إدخال المنتج. علاوة على ذلك ، سيكون هناك مجموعة متنوعة من الاكتشافات الجديدة في عملية التطبيق السريرية CAR-T ، مثل إضافة "مفاتيح" إلى Car-T واستكشاف جرعات أكثر ملاءمة في المعالجة المسبقة. تصبح أكثر قابلية للسيطرة وأكثر أمانًا.

بالإضافة إلى ذلك ، يتم تقييم بعض الاستراتيجيات المبتكرة في تصميم Car-T نفسها. من الضروري تحسين الأمن والتحكم في النشاط الفسيولوجي لخلايا CAR-T. في ظل الحاجة إلى استكشاف ومتابعة تأثيرات أمان أفضل ، يتم تقييم بعض الاستراتيجيات المبتكرة ، مثل أنظمة التحكم في مفاتيح التصميم في السيارة (مثل نظام ICASP9 ، HueGFRT ، فوليت فوليك ، إلخ) ، ومكونات التعرف على المستضدات المتعددة التي هي حساسة للمناعة (تغطية الببتيد بالإضافة إلى روابط قطع الأنزيم البروتيني ، وما إلى ذلك).

5. النعم ، تكنولوجيا الإنتاج المعقدة تبني حواجز عالية السيارة

في الوقت الحاضر ، لم يطور العالم الصناعي عملية إنتاج سيارات ناضجة ومقبولة تمامًا. يتم تشغيل العديد من منتجات السيارات-T يدويًا ، وهو ما يستغرق وقتًا طويلاً ويصعب التوسع فيه. يحتوي Geilide على أعلى معدل تقريبًا 10 من Zuma-1). تتضمن عملية إعداد CAR-T ذاتية بشكل عام بعض الخطوات الأساسية: أولاً وقبل كل شيء ، يتم غسل خلايا الدم البيضاء للمريض (WBCs) من خلال فصل إزالة خلايا الدم. ثم يتم تنشيط الخلايا التائية ، وتتحول جينات السيارة ، وتستخدم لملءها وختمها للعلاج. بعد مراقبة جودة معينة ، حقن المريض خلايا Car-T في جسم المريض بعد المعالجة المسبقة. عملية CAR-T بأكملها معقدة للغاية ، وعملية عملية الإنتاج تتحسن باستمرار (مع أخذ Geely كمثال ، فقد أمضت سنة في تقصير عملية الإنتاج بأكملها لمدة أسبوع واحد).

بالإضافة إلى عمليات الإنتاج المعقدة ، تواجه Car-T أيضًا مشكلة دورة الإنتاج الطويلة والتكلفة العالية. منتجات CAR-T عبارة عن منتجات مخصصة للمرضى الأفراد. يحتاج كل منتج إلى استخدام المرضى غير المتجانسين الذين يعانون من خلايا T مستقلة. يحتاج إنتاج كل مجموعة من المنتجات إلى اختياره بشكل صارم. المريض ، والعملية طويلة ومعقدة ، وسوف تستهلك حوالي 2-4 أسابيع (متوسط YesCarta حوالي 17 يومًا ، وسيقوم Kymrihh22 ، وسيقدم Juno Bla Liso- Cel24 يومًا). Car-T نفسها هي نوع جديد من المنتجات البيولوجية المعقدة. إن مراقبة الجودة ومراقبة المنتج هي الأولوية القصوى للإنتاج ، كما أن لديها تحديات وصعوبات أكبر. مختلفة عن مرافق الإنتاج التقليدية ، فإن التحقق من GMP صعب للغاية. هذه العوامل تجعل تكلفة CAR-T عالية ، حيث تمثل مواد الإنتاج وتكاليف QA \ QC نسبة عالية.

التحليل الحساس: يأتي أكبر مكون من فصل الدم ، والإمدادات والفيروسات التي يمكن التخلص منها ، ويقدر تكلفة ناقلات الفيروسات أن تمثل فقط 4-5 في الظروف المثالية. ومع ذلك ، عندما لا يكون إنتاج حاملة الفيروسات جيدًا ، يكون له تأثير كبير على التكلفة.

لنفترض أنها يمكن أن تنتج 1500 دفعة سنويًا في ورشة إنتاج الخلايا التي تبلغ مساحتها 170 ألف قدم مربع في Nuohua والوصول إلى الإنتاج الكامل. إذا كان عدد المرضى أقل من 600 ، فقد ترتفع التكلفة إلى 10.6 واط

يحتاج إنتاج CAR-T أيضًا إلى إمكانات تكامل قوية في المنبع والمصب. في سلسلة صناعة CAR-T ، فإن المنبع عبارة عن شركة تصنيع معدات مثل تدفق الخلايا ، والتي تستخدم في فرز الخلايا التائية ، وترنسفكأيشن وغيرها من الخطوات ، والمواد الأصلية والمساعد مثل السيتوكينات. الأول هو إنتاج الفيروسات المزمنة. كيفية تحقيق إنتاج فعال للفيروسات المزمنة والتضخيم المستقر لعملية إنتاج الفيروسات البطيئة هو صعوبة الصناعة التي تواجهها الصناعة وعامل رئيسي في مؤسسات الإنتاج. في الوقت الحاضر ، لا يوجد سوى العديد من الشركات مثل أكسفورد و Biometa في العالم. لديهم تقنيات أساسية لإعداد أنظمة تحميل الفيروسات ، وعمليات الإنتاج المستقر الكبير ، وقد تم اعتمادها من قبل الوكالات التنظيمية. مع أخذ نوفو ، يعتمد إمدادات الفيروسات على المورد أكسفورد. في المناطق الوسطى والسفلية لسلسلة الصناعة ، بالإضافة إلى تطوير وإنتاج المنتجات وبناء شبكة نقل سلسلة باردة مستقرة ، تحتاج شركة Car-T إلى تحمل مسؤولية الترويج للتكنولوجيا الأكاديمية والتكنولوجيا الحيوية والمجتمع الطبي. يمكن تأكيد هذا المنطق من قبل العمالقة الدولية المعروفين في تخطيط صناعة العلاج الجيني. على سبيل المثال ، استحوذت شركة Pfizer على الخيزران والفيف وتتعاون مع Spark Therapeutics و Sangamo لإنشاء منصة للفيروسات المرتبطة بالغدد التناسلية (AAV) ، وفي نفس الوقت أجرت عددًا كبيرًا من الاستثمار الداخلي (أكثر من 500 مليون دولار للإنتاج). تنشئ Sarepta سلسلة من الأصول من المؤسسات الأكاديمية وشركات التكنولوجيا الحيوية الأصغر (بما في ذلك مستشفى الأطفال الوطنيين ، MyNexus ، Lysogene ، و Lacerta) لتطوير قنوات مع شركات مثل Brammer و Paragon و Aldevron.

محدودة في هذه المقالة ، لا يصف هذا التقرير عملية إنتاج سلسلة صناعة السيارات T ، وخاصة تطوير وإنتاج شركة Plasmid و Virus Carrier. سنكتب التقارير ذات الصلة في المستقبل.

أخيرًا ، ليس من الصعب أن نرى أن إنشاء القدرة الإنتاجية واسعة النطاق وإنشاء شبكات المنبع والمصب وخفض تكاليف الإنتاج هي واحدة من نوى المنافسة الحالية في مجال Car-T جوهر نظرًا لأن Car-T لديها خصائص تكنولوجيا المنصة ، يمكن أن تشكل القوة الدافعة لـ "الفائز لتناول الطعام". يعد التكوين السريع والقدرة الإنتاجية على نطاق واسع ، وتشكيل علاقة مستقرة مع الأطباء وقنوات النقل في عملية الاستيلاء السريع على السوق هو الخيار الأساسي لشركات السيارات الحالية للاستيلاء على السوق. يمكن تحقيق انخفاض تكاليف الإنتاج اللاحقة من خلال إدخال المزيد من شركات CDMO/CMO ، والإنتاج الآلي بالكامل ، وتعميق الأبحاث على خلايا T ، و UniCar ، و Carnk ، و mRNA ، والحمض النووي ، وأنظمة نقل الكهرباء العابرة ، إلخ.

6. يصعب تسويق المشهد الوحيدة ، ولكن من الصعب على Car-T التسويق ، لكنه ممتلئ أيضًا

يشعر السوق حاليًا بالقلق من أن مبيعات منتجات CAR-T أقل من المتوقع ، ومن الصعب دعم تقييم سوق Car-T بأكمله. 2 في عام 2009 ، على الرغم من أن منتجين Car-T قد زاد بنسبة 138 من عام 2018 ، إلا أن معدل نمو المبيعات في المبيعات في الأرباع الثلاثة الماضية تباطأ. مع أخذ Yescarta كمثال ، فقد تم بيعه مرارًا وتكرارًا في الولايات المتحدة وأوروبا للماضي ثلاثة أرباع. في الأساس ، هو في الأساس أساسا. الحفاظ على نفس المستوى. يعتقد المستثمرون في السوق عمومًا أن الدواء الجديد الواعد يجب أن يحافظ على معدل نمو مرتفع للغاية في كل ربع في السنوات القليلة الماضية ، ويرى التوقعات الصناعية للسيارة T ، وخاصة Geely ، بعض الطائرات الورقية في 2019 خسائر الاستثمار ، يتم تفاقم مخاوف السوق بشكل عام. نعتقد أن CAR-T ، كطريقة لعلاج الخلايا في جميع أنحاء العصر ، لديها طريقة مختلفة لنقل وتوسيع التعقيد والترويج للمستشفى وتعليم الأطباء ، ودفع التأمين الطبي وطرق أخرى. عوامل مبيعات السيارات ، نعتقد أن احتمال سوق Car-T لا يزال أفضل ، ويجب أن يكون السوق أكثر صبراً في هذا العلاج الخلوي الجديد.

في الوقت الحاضر ، تعد Car-T مبيعات وترويج غير مسبوقة. كل من التأمين الطبي ومقدمي الخدمات الطبية والمرضى يمثلون قبولًا جديدًا وعملية إدراكية. يحتاج السوق أيضًا إلى إدراك تعقيده تدريجياً. نحن نعتقد أن عدد المستشفيات وحماس الأطباء الذين يستخدمون CAR-T ، وخاصة منتجات السيارات التجارية التجارية ، له تأثير كبير على مبيعات المنتجات ، وتتأثر بعض المتغيرات بعوامل أخرى متعددة.

6.1 عدد المستشفيات مؤهل لتنفيذ علاج السيارات-T.

عادةً ما لا يدرك السوق أهمية موارد مستشفى CAR-T لمبيعات CAR-T. لا يمكن استخدام خلايا CAR-T القسرية في إدارة الأغذية والعقاقير إلا في مراكز المصدقة والتقديم من قبل الأطباء المدربين (HCP) ، ولا يمكن توفير نسبة كبيرة من عيادات الورم التي تمثل نسبة كبيرة من المؤسسات الطبية الأمريكية. في الوقت الحاضر ، يتم توفير معظم العلاج بالخلايا من قبل أقسام زرع الدم ونخاع العظام في المستشفى (BMT). ستقوم بعض المستشفيات أيضًا بإنشاء فرق مخصصة للعلاج الخلوي (معظمهم من الأعضاء هم مجموعات سرطان الدم أو سرطان الغدد الليمفاوية). تحتاج المؤهلات التي يجب أن تكون مؤهلة وإدارتها بعد التسريب) إلى عبور مجموعات العمل المهنية ، مما أدى مع فريق إدارة الجودة ، ويجب أن يستوفي مركز الحقن اللوائح التنظيمية للحقائق (2018a ، 2018b) و FDA (2018). أنشأت عملية المعالجة بأكملها عمليات ومتطلبات بيانات من جمع الخلايا وتخزينها ونقلها وتلقيها. الأداء مهم بشكل خاص لمنتجات السيارات-T.

من البيانات التاريخية ، يمكننا أن نجد أن عدد المستشفيات ذات المؤهلات لحقن السيارات ترتبط ارتباطًا وثيقًا بمبيعات السيارات-T ، وأن معدل النمو بين الاثنين متسق بشكل أساسي. بعد ذلك ، نستخدم نموذج القياس لتقدير المبيعات وعدد المستشفيات المعتمدة. من بينها ، مبيعات Car-T من YT+1: T+1. XT: تمت الموافقة على المرحلة T من قبل عدد المستشفيات. نتائج العائد كما يلي ، والنموذج مهم ، والملاءمة أفضل.

نقوم بنتائج نتائج النتائج التي تم الحصول عليها. نظرًا لأن نموذج الانحدار الكلاسيكي يتطلب أن تكون البيانات مستقرة ، ولكن هذه البيانات تتجه بوضوح ، فإنها تعتبر أن التنسيق لإثبات التوازن الطويل بين البيانات ومنع ظاهرة العودة الزائفة. يمثل HOS عدد المستشفيات. وجد اختبار ADF أن البيع هو الفردي الأول ، HOS هو واحد منفردة ثانية ، والمعالجة التفاضلية لـ HOS تجعله منفردًا منفردًا ، ثم يستخدم Johansen للتحقق من وجود علاقة توحيد. ونتيجة لذلك البيع لديه علاقة التوازن طويلة المدى.

لا يمكن تحليل البيانات الموجودة في السببية العظيمة. والسبب هو أن مجموعتين من مجموعتين من الاختبارات السببية تتطلب أن مجموعتين من التسلسلات هما تسلسلات مستقرة. الفرق الثاني في البيانات الحالية سوف يقلل من العينات في في نفس الوقت. تم ربط الأهمية العملية الأصلية ، لذلك ثبت فقط أن هناك علاقة متوازنة بين المتغيرين.

باختصار ، نعتقد أن تأثير عدد المستشفيات على CAR-T ذات معنى ، ولكنها محدودة بسبب كمية البيانات الصغيرة.

6.2 تؤثر بوليصة التأمين الطبي الأمريكي الحالي على حماس الأطباء على اختيار Car-T

لقد وجدنا أن الأطباء لديهم دافع قوي لاستخدامه ، مدفوعًا بالفعالية المطلقة للسيارة T وسائق المطاردة الأكاديمية ، لكن المستشفيات لا تزال في مستوى منخفض من التسويق. حالة الخسارة والأطباء لديهم خيارات أكثر نسبيًا نسبيًا أن نقل المرضى إلى سريرية.

لم يفهم السوق الحالي تمامًا تأثير بوليصة التأمين الطبي على حماس استخدام المستشفى للسيارة T. جوهر أحدهما بسبب تعقيد التأمين الطبي الأمريكي ، وخاصة الرعاية الطبية والطبية ، والآخر هو أن العلاج بالسيارات لا يزال في مرحلة دخول التأمين الطبي بنشاط في مختلف البلدان. إن تأثير الترويج يساعدنا على خصم القيادة بشكل صحيح قوة وإمكانية حجم المنتج المستقبلي. في الوقت الحاضر ، يتكون نظام التأمين الطبي في الولايات المتحدة بشكل أساسي من ثلاثة أجزاء: أولاً ، نظام طبي تموله الجمهور الذي تم إنشاؤه للمحاربين القدامى والجنود النشطين والهنود ؛ ثانياً ، نظمت الحكومة Medicare و Medicaid. البرنامج ، يشار إليه باسم Schip) ؛ والثالث هو التأمين الطبي التجاري. في سداد Car-T ، نظرًا لأن الأمن التجاري يتأثر أيضًا إلى حد كبير بالرعاية الطبية والمعونة الطبية ، فإن Medicaid غير مغطى بشكل أساسي. سنركز على تحليل الوضع الأساسي للرعاية الطبية.

تشمل Medicare أربعة أجزاء: Parta ، تأمين العيادات الخارجية (Partb) ، مشروع ميزة التأمين الطبي (PIRTC) المقدمة من شركات التأمين الطبي التجاري ، وخطة الأدوية الوصفة الطبية (Partd) المنفذة في يناير 2006.

سعر العلاج بالسيارات في حد ذاته مرتفع للغاية ، يتراوح بين 373000 دولار إلى 475000 دولار ، لكن المستشفى سيولد نفقات أخرى عند توفير العلاج ، وسيعتمد هذا الجزء من تكلفة الاستشفاء على حالة المريض (سواء كانت ردود الفعل السلبية تحدث ) من وضع المريض (سواء حدثت ردود فعل ضارة) من حالة المريض) من حالة المريض (سواء تحدث ردود فعل سلبية) من وضع المريض (سواء تحدث ردود فعل سلبية) من حالة المريض) من حالة المريض) من حالة المريض) (سواء حدثت ردود فعل سلبية) من حالة المريض) من حالة المريض (سواء حدثت ردود فعل ضارة) من حالة المريض) من وضع المريض (سواء تحدث ردود فعل سلبية) من حالة المريض) من حالة المريض (سواء كان رد فعل سلبي يحدث) من حالة المريض) من حالة المريض (سواء حدث رد فعل سلبي) من حالة المريض) من حالة المريض). عشرات الآلاف من الدولارات إلى مئات الآلاف من الدولارات. في الوقت الحاضر ، تنص CMS على أن Medicare تمر بتكلفة سداد العلاج بالسيارة T من المستشفى من خلال NewTechnologyAdddddddddddddded (NTAP). إن سداد المستشفى والعلاج الخارجي مختلف. .

في حالة الاستشفاء ، في الأساس ، فإن السداد الأساسي للعلاج خلايا العربة هو 242،500 دولار. يمكن للمستشفى بعد ذلك التقدم بطلب للحصول على الدفع الخارجي الذي تم تسريحه ، والذي يمكنه سداد بعض الرسوم المتبقية ، ولكن أقل من 80 من التكاليف المتبقية. بموجب هذا النظام ، في كل مرة يدير المستشفى خلايا العربة ، ستفقد عشرات الآلاف إلى مئات الآلاف من الدولارات ، وسيتم تحديد الخسائر المحددة وفقًا لتكاليف الاستشفاء المحددة.

تحت عيادة العيادات الخارجية سيحصل المستشفى على WAC Plus 6 (مثل Yescarta 373،000+2.238). إذا تم نقل المريض إلى المستشفى في غضون ثلاثة أيام بعد حقن العلاج بالخلايا العربة ، فإن قواعد CMS الثلاثة من CMS ستحول معدل السداد إلى معدل الاستشفاء. سيتم تعويض مراكز السرطان التي لا تدار من قبل DRG وفقًا لطرق مختلفة ، ويتم تطبيق إرشادات مختلفة.

بشكل عام ، في نموذج سداد Medicare الحالي ، في كل مرة يتم فيها علاج Car-T ، يكون المستشفى في حالة خسارة في الأساس ، وقد يخسر ما يصل إلى 300000 دولار. حتى إذا كانت معظم المستشفيات لا تزال تستخدم Car-T حتى في ظل ظروف الخسائر. بالإضافة إلى الخروج من البحث العلمي واحتياجات إثبات قدرتها الخاصة ، فإنها تستند أيضًا إلى تأثير Car-T المثير. معظم المرضى المناسبين للسيارة- لقد عانى من علاجات أخرى لها دستور ضعيف ، ويمكن للسيارة T أن تمنح هؤلاء المرضى فرصة لإعادة النهضة.

6.3 التجارب السريرية لها تأثير بديل معين على منتجات السيارات التجارية التجارية

سبب آخر قمنا بتحليل أن اختيار الطبيب لمنتجات السيارات التجارية التجارية هو الانتقائية البديلة للدخول السريري للسيارات-T للأطباء. سريريًا ، يحتاج الأطباء إلى النظر في القدرة الاقتصادية للمريض بالإضافة إلى النظر في الحالة البدنية للمريض. في الممارسة السريرية ، غالبًا ما يكون هناك بعض المرضى المتاحين باستثناء CAR-T دون دواء ولكنهم غير كافٍ. أدخل التجربة السريرية للمجموعة ، وخاصة في صناعة السيارات الحالية لا تزال في مرحلة الإعلان الإيجابي ، ويتم إجراء عدد كبير من التجارب السريرية. يجب دفع تكلفة المنتج فقط للاستشفاء. ما بين 50000 إلى 100000 دولار أمريكي قبل التأمين الطبي ، وحوالي 150،000 يوان في الصين) ، مع تحقيق الغرض من العلاج. في الوقت الحاضر ، تم نقل حوالي 25 من المرضى في الولايات المتحدة إلى التجارب السريرية. أخذ البيانات في 13 مارس على سبيل المثال ، تخضع 121 تجربة سريرية متعلقة بالسيارة T 34 أورامًا بدنية و 80 حالة من الحواس. على افتراض أن 60 من المرضى في تجربة التوظيف يستخدمون CAR-T ، ومعدل نجاح تجنيد التجربة هو 70 ، وعدد المرضى الذين يقومون بتجنيد المرضى في 13 مارس 2224. يمكن ملاحظة أنه نظرًا لأن صناعة Car-T في فترة تطبيق عالية السرعة ، فإن عدد كبير من المؤسسات في مرحلة تحويل منتجات البحث والتطوير إلى منتجات ، مما يؤدي إلى وفرة تجريبية عالية ، مما يزيد من الاختيار من الأطباء ، الذي يؤثر على الطبيب. اختيار منتجات السيارات التجارية التجارية.

6.4 الإنتاج والمبيعات Car-T لديها خسائر معينة

نظرًا لتعقيد منتج CAR-T نفسه واللياقة البدنية للمريض ، فإن فقدان إنتاج CAR-T كبير ، وتترك التكلفة أيضًا للتحول اللاحق إلى المبيعات إلى المبيعات. غالبًا ما يعاني مرضى Car-T من العلاج الكيميائي وعلاج المخدرات المتعددة ، وقد تضرر نظام المناعة لديهم. لقد تدهور بعض المرضى إلى العلاج بالسيارة أو حتى الموت أثناء عملية الانتظار للسيارة T للتحضير. من حيث الخبرة ، يمثل هذا الجزء من المرضى حوالي 8 . في الوقت نفسه ، نظرًا لوجود مشكلات معقدة للسيارة ، قد تتسبب العديد من المشكلات مثل التلوث في المنتج ، مما يؤدي إلى عدم تلبية المنتج معايير الإنتاج ولا يمكن نقله إلى المريض في وقت واحد. وفقًا لـ Zuma- 1 اختبار ، سوف تفسر نسبة الفشل الناجم عن مشاكل الإنتاج المختلفة نسبة الفشل. حوالي 10 .

6.5 لا تتعامل مع ضعف جيلي أكثر من اللازم

فيما يتعلق بمخاوف السوق بشأن Geely's مؤخرًا على ضعف الورم اللمفاوي غير المتواصل في طائرة الورم الورقية ، فإننا نعتقد أن تشاؤم السوق هو تفسير مفرط لهذا الضعف. سببنا كما يلي:

بادئ ذي بدء ، فإن الحصول على Geely لـ Kite نفسها له علاوة جوهر كانت جيليت ، كعملاق صيدلاني أصغر سنا أنشئت في عام 1989 ، معروفة دائمًا بسعيها المتواصل وأسلوب الابتكار الجذري. عندما تم الاستحواذ على Kite ، تم تحديها من قبل سوق HCV. من الحريص على الحصول على نقاط نمو جديدة. بالإضافة إلى ذلك ، فإن أسلوبه السخي الثابت ليس غريبًا أن معاملة الطائرات الورقية لها فقاعة معينة ؛

ثانياً ، قدمت Kite BLA إلى إدارة الأغذية والعقاقير لعلاج تكرار البالغين أو سرطان الغدد الليمفاوية MCL ، MCL ، على الرغم من أن MCL نفسها مرض نادر ، إلا أن سيارته T له أهمية معينة في الاختراقات في مؤشرات مثل سرطان الدم الليمفاوي المزمن CLL و MM متعددة MM ؛

بعد ذلك ، عندما نفكر في الحصول على Geely لـ Kite ، يجب أن نتنافس على الفرصة الأولى للموافقة والمنافسة على وضع قائد الصناعة الجديد والتطور العادي للدواء. نظرًا لأن مجال العلاج الجيني لا يزال مجالًا ناشئًا ، فمن المهم اكتساب المواهب والمعرفة والخبرة المهنية. للحصول على آفاق جديدة وترى على الفور ، تكون السرعة أكثر أهمية بكثير من توفير المال. من خلال التركيز على اكتساب منصة لدعم طرق العلاج المختلفة ، يمكن لمواهب الصناعة دفع المشروع بسرعة إلى الإدراج السريري وحتى الإدراج ، وهو أكثر توفيرًا من الادخار. تكلفة البحث والتطوير أو المساومة ببطء للصندوق نفسه. علاوة على ذلك ، يجب أن ندرك أن المعالجة الوراثية لا تزال صناعة تصنيع غير ناضجة ، والتي ستجبر الشركة المبكرة بالتأكيد على المراهنة على بعض الأموال لتطوير عمليات التصنيع ، وقد تتضمن تقنيات غير مسبوقة. من مقياس الصناعة ، لذلك في المرحلة المبكرة ، غالبًا ما يكون للشركات المبكرة ضعفًا معينًا في الأصول. بالطبع ، يمكن لهذه الشركات أيضًا الحصول على عائد جيد في الأيام الأولى لدفع سعر السهم إلى الارتفاع.

7. الربيع و Qingxi طويل ، متفائل بشأن التطور طويل الأجل لصناعة السيارات T

على الرغم من أن صناعة السيارات T لا تزال تواجه هذه المشكلات العديدة التي يتعين حلها ، فقد كنا منذ فترة طويلة متفائلاً بشأن اتجاه التنمية الصناعية. خاصة في السوق الصينية ، من المتوقع حدوث قادة الصناعة. الأسباب هي على النحو التالي:

7.1 ستزداد مبيعات السوق الأمريكية تدريجياً مع المؤسسة الطبية المعتمدة ، وستكون طريقة العلاج متوافقة مع قسم الهيئة الطبية الصينية

لقد ناقشنا مبيعات CAR-T في المقالة السابقة التي تفيد بأن CAR-T يرتبط ارتباطًا وثيقًا بعدد المؤسسات الطبية المؤهلة للعلاج. في الوقت الحالي ، تنص إدارة الأغذية والعقاقير (FDA) بشكل صارم على استخدام CAR-T من منظور أمني. جوهر مع التقوية المستمرة لتعليم الأطباء والأطباء السريريين الذين لديهم فهم أفضل للآثار الجانبية للسيارة T ، سيكون علاج ردود الفعل السلبية أكثر نضجًا ، وسيصبح المنتج أكثر قابلية للسيطرة. تمت الموافقة على العتبة. CAR-T من قبل المستشفيات الشاملة وبعض عيادات الورم القادرة في وسط الولايات المتحدة. ستوفر الغالبية العظمى من العيادات في النظام الطبي الهرمي الأمريكي أساسًا متينًا لحجم Car-T في سوق الولايات المتحدة.

قد يكون النظام الطبي الصيني أكثر ملاءمة لنموذج مبيعات السيارات. في السوق الطبية الصينية ، نظرًا للنسبة المطلقة للمستشفيات العامة الكبيرة في الرعاية الطبية العامة ، فإن العديد من الأقسام في المستشفيات العامة الكبيرة لا تملك في الأساس أوجه قصور واضحة. -T في السوق الصينية. أساس متين. في الوقت الحاضر ، هناك ما مجموعه 763 مستشفى ترينان صيني ، وهناك 118 موافقة وطنية لمؤسسات أبحاث العلاج السريري في الخلايا (106 مستشفيات و 12 مستشفيًا للنظام العسكري) ، وعدد كبير من المستشفيات لديها تجربة سريرية للسيارة (تم حملها في الصين في الصين (تم تنفيذه في الصين في الصين ، تجاوز العدد السريري الولايات المتحدة). من المتوقع أن تقوم المزيد من المستشفيات بالإبلاغ عن مؤهلات البحث السريري في المستقبل ، وسيساعد عدد كبير من المستشفيات المؤهلة المنتج بسرعة بعد الموافقة على منتجات Car-T رسميًا. في الوقت نفسه ، يتم الإبلاغ عن عدد كبير من التقارير السريرية وفقًا للتكنولوجيا الطبية. حيث يتم تحسين السياسات التنظيمية تدريجياً (مثل فئات التكنولوجيا الطبية أيضًا إلى تلبية معايير GMP ، إلخ) اختر منتجات السيارات التجارية التجارية.

7.2 من المتوقع انخفاض تكلفة إنتاج السيارات T تدريجياً ، والاستبدال المحلي يحتوي على مساحة

مع النضج التدريجي للسيارة العالمية وغيرها من التقنيات ، وكذلك النضج التدريجي لمؤسسة المنبع والمصب وصناعة CDMO ، من المتوقع أن تنخفض تكلفة CAR-T ، مما يترك مساحة استبدال محلية. إن التكلفة العالية للسيارات المعتمدة حاليًا هي رائد الصناعة Novartis و Geely لقيادة الصناعة لصياغة معايير الإنتاج والإصدار. 5 (Haemonetics) ، وما إلى ذلك. وعمليات الكشف الخاصة بها مثل تحديد هوية CAR-T والكشف عن النقاء ، ونظام الكشف عن الفيروسات والحمض النووي المتبقي ، يتم استكشاف البروتين المتبقي مرارًا وتكرارًا. يسبب تكاليف عالية.

المتابعة ، مع نضوج صناعة السيارات-T تدريجياً ، فإن الموردين في المنبع والمصب على دراية تدريجياً بالإنتاج ذي الصلة ، ومن المتوقع أن تحقق المعدات والكواشف المقابلة تخفيض الأسعار.

في الوقت نفسه ، ستلعب شركات CDMO ، التي لم تلعب تأثيراتها بالكامل ، دورًا ، وخاصة CDMO في الصين ستلعب دورها بسرعة. خلال مرحلة تطوير السيارات المبكرة ، بسبب انخفاض معايير الصناعة الإجمالية والمفاهيم التنظيمية لم يتم تأسيسها بالكامل ، ظهر عدد كبير من مؤسسات البحث والتطوير في السوق ، لكن نقطة البداية الإجمالية كانت منخفضة. هناك. هناك. هي عيوب في نظام التنظيمية والإنتاج ، مما يؤدي إلى عدد كبير من مؤسسات التطبيق لمعاهد البحوث والمستشفيات ومؤسسات الأدوية والتنمية المخدرات خالية من المخدرات. مع التحسن التدريجي للإشراف ، فإن إدخال السياسات ذات الصلة مؤخرًا ، مثل "منتجات العلاج بملحق GMP" ، "النظرية العامة لمنتجات العلاج الجيني-صناديق الأدوية 2020" ، "التفتيش جودة المنتجات والبحث غير السريري والأبحاث غير السريرية النقاط "،" البحث وتقييم منتجات العلاج بالخلايا "، وما إلى ذلك ، سيكون هناك عدد كبير من شركات البحث والتطوير غير المؤهلة لاختيار CDMO للإنتاج ، وذلك للعب دور CDMO تدريجياً.

7.3 صناعة السيارات T هي مكملة لتطوير الخلايا وصناعات العلاج الجيني

Car-T لديها تعزيز لاستدامة صناعة العلاج بالخلايا والجينات بأكملها. في الوقت الحاضر ، تفتقر الصناعة بأكملها إلى CMO/CDMO مع إمكانات الخدمة المقابلة ، بما في ذلك البلازميدات ، متجهات الفيروسات ، وإعداد خلايا CAR-T. تعد المعدات والعمليات التي يستخدمها إنتاج CAR-T شائعين لأنواع أخرى من الخلايا والعلاج الجيني. يمكن تحويل العديد من المعدات إلى بعضها البعض ، بحيث توجد هوامش.

7.4 لا يزال لدى سوق Car-T إمكانات كبيرة

لا يزال سوق Car-T لديه إمكانات كبيرة (من أجل التبسيط ، نقوم بحساب السوق الصينية فقط كمرجع). فيما يتعلق بتسعير منتجات CAR-T ، أعطى Novartis سعرًا مرتفعًا قدره 500،000 دولار ، وهو السعر الذي صاغه تكلفة زرع نخاع العظم في الولايات المتحدة. نحن نفترض أن هناك نوعين من استراتيجيات التسعير بعد قائمة السيارات-T ، أحدهما هو الإشارة إلى تكلفة 400000 أسعار ثابتة لعمليات زرع نخاع العظام في الصين. بموجب استراتيجية التسعير هذه ، تحقق Car-T الدخل بشكل أساسي من خلال اختراق السوق. يمكن أن يشير التأمين الطبي إلى عملية زرع نخاع العظم الحالي. تتم تغطية طريقة التأمين على الأمراض الحاسمة ، وتستخدم المستشفيات القادرة بشكل أساسي العلاج. عند حساب سقف السوق ، نفترض أن Car-T يمكن أن تحصل على متعددة من ورم العظم وغيرها من النخاع العظمي ، وأن اقتصادياتها الصيدلانية أفضل من توحيد وصيانة مخطط VRD Matsone) (لا يتم تسعير CAR-T في الصين ، في الصين ، المرجع في أسعار الولايات المتحدة).

في عام 2018 ، كان عدد أنواع السرطان الجديدة في بلدي 3.8 مليون (حوالي 9.9 من أورام الدم). نفترض أن القيمة غير الطبيعية المضافة للخلايا التائية في تدفق الدم تسببت في حوالي 30 . من بينهم ، حوالي 20 من المرضى الذين يعانون من سرطان الدم الليمفاوي الحاد مناسبة للعلاج من الدرجة الثانية. معدل تغلغل العلاج المقدر بعد المحول غير مناسب لعلاج السيارات وفقدان الإنتاج ؛ لم يتم علاجه بعد. لا يوجد بقاء تدريجي للمرضى (PFS). تبين التجارب السريرية الأجنبية أن العلاج بالسيارة-T له تأثير كبير على ورم العظم. العلاج الكيميائي. التأثير أفضل. نسبة تكرار أو ورم خبيث حوالي 40 . تشير التقديرات إلى أن معدل تغلغل المعالجة CAR-T هو 40 .

سعر آخر هو سعر الإعداد المبدئي للمليون ، ويتأثر سعر الأخير بنسبة 10 بسعر المنافسة. في وضع التسعير هذا ، يتم استخدامه بشكل أساسي من قبل المستشفيات المؤهلة. من المتوقع أن يزداد عدد هذه المستشفيات بنسبة 30 كل عامين. معدل الاختراق هو 50 ، والإشارة إلى عدد المرضى في المستشفى الأمريكي لعلاج المرضى. في المتوسط ، يمكن لكل مستشفى صيني علاج 30 مريضا في السنة الأولى. إلى عوامل مثل الحد من أسعار المنتج وزيادة الخبرة في الأطباء ، زادت بنسبة 25 على أساس سنوي. هنا سنحسب مبيعات المبيعات الصينية في غضون 6 سنوات من Car-T.

8. إدخال الشركات ذات الصلة

كما هو مذكور أعلاه ، نعتقد أنه على الرغم من أن Car-T تعاني من بعض الاستجواب والانتكاسات ، إلا أنها لا تزال لديها احتمال مشرق. خاصة بعد أن أبلغ Fuxin الإنتاج ، تم الإعلان عن أن سوق Car-T المحلي قد دخل في عصر الرائدة. يمكن للنوعين من المؤسسات أن ينفد لتشكيل آثار تعاونية ومبتكرة وإنشاء مركز رائد في الصناعة: 1. المؤسسات التي تحصل على الميزة الأولى ؛ 2. الشركات التي يمكن أن تقلل بشكل كبير من التكاليف من خلال النطاق الكبير. في الوقت نفسه ، نظرًا لتعقيد صناعة السيارات-T ، وكذلك المواد الخام والمعدات والخلايا الأخرى ومنتجات العلاج الجيني ، يمكن للمنتجات المطلوبة تعزيز تطوير الصناعات في المنبع والمصابة. ستصبح صناعة المستحضرات الصيدلانية الحيوية في بلدي صناعة التحول الاقتصادي المستقبلي ، وسوق السيارات T لديه إمكانات أكبر ، مما يمنح الصناعة تصنيف "زيادة المقتنيات" ، ويوصى بالانتباه إلى المستفيدين من حقل السيارات. الأدوية. الأدوية. ، ومخلوقات Stansea و Huadao بدون شركات مدرجة.

1. Fosun Pharmaceutical (600169.sh/2196.

تغطي Fosun Pharmaceutical Business سلسلة صناعة الصحة الصيدلانية بأكملها ، ويستند تطوير الأعمال على وطن الصين ويطور بنشاط تخطيطًا عالميًا. تتبع المجموعة بحزم مسار الابتكار والتدويل. تواصل المجموعة الاستثمار في البحث والتطوير المبتكرة ، وتبني تخطيط متعدد الأسلوب في مشاريع البحث العلمي المبكرة ، بما في ذلك إنشاء مؤسسات البحث والتطوير مع العلماء وإنشاء مشاريع مشتركة/مؤسسات تعاونية مع مؤسسات مشهورة دوليًا. مجالات ناشئة مثل العلاج الجيني. فيما يتعلق بالتدويل ، بالإضافة إلى إنشاء شركات تابعة مثل الولايات المتحدة وأوروبا ، قامت بزراعة قدراتها التشغيلية ، كما أنها تزرع وتشكل القدرات الإنتاجية والإنتاجية من خلال البناء الذاتي والاندماج والاستحواذ في الأسواق الناشئة مثل إفريقيا والهند.

تقدم المجموعة عددًا من المنتجات/التقنيات المتقدمة المتقدمة في الداخل والخارج من خلال التعاون المنتج وترخيص الأسهم في السوق ؛ منصة صناعة العلاج المناعي التي أنشأتها Kite Pharma (Gilead Pharma Member Enterprise) مع أبحاث منتجات العلاج المناعي للخلايا التائية الرائدة في العالم و تم استلام أول منتج أول منتج لمؤسسة التطوير والتصنيع Fosun Kate ، حاليًا حقن يونيو كيت من يكيهرين سايتور (مصنوعة) من قبل مراجعة وقبول إدارة الأدوية التابعة لإدارة الدواء في الخارج ، هناك الكثير من المنتجات الخارجية. التجارب السريرية ، تحتاج الجسور فقط إلى إجراء تجارب سريرية في الصين ، وعملية التقديم الشاملة سريعة. إن الإشارة إلى هذا الإعلان هو علاج تكرار البالغين والورم اللمفاوي الكبير B -الخلايا (بما في ذلك سرطان الغدد الليمفاوية الكبيرة (DLBCL) غير المسموح به ، ورم اللمفاوية التضطمي الأولي (PMBCL) ، خلايا B عالية المستوى DLBCL. من سرطان الغدد الليمفاوية ومرشح سرطان الغدد الليمفاوية).

2. الملوك روي (1548. هك) -أسطورة تشينا على أساس المسرح العالمي

Kingsley هي واحدة من أكبر CROs البيولوجية الجزيئية في العالم. تشمل منتجات الشركة ومحافظ الخدمات التوليف الوراثي ، أوليغنوكليوتيد وتوليف الببتيد ، وإنتاج البروتين ، وتطوير البروتين ، والمعدات والمعايير المريحة والعالية الإنتاجية لبيع المنتجات. توفر منصة CDMO الخاصة بالشركة خدمات تطوير واكتشاف الوكيل البيولوجي النهائي للمستحضرات الصيدلانية والتكنولوجيا الحيوية والمؤسسات الحكومية والمؤسسات الأكاديمية في جميع أنحاء العالم. على سبيل المثال ، تتكون منصة الأجسام المضادة ذات الطابع المحدد للشركة SMAB (جسم مضاد أحادي المجال أحادي النسيلة) من الأجسام المضادة للاستنساخ المفردة من الأجسام المضادة أحادية المجال. حاضرًا ، لقد حصل عليها. في الوقت الحالي ، تم الحصول عليها. اهتمام وتعاون العديد من التكنولوجيا الحيوية في الداخل والخارج.

توفر البيولوجيا الأسطورية للشركة حلول علاج الخلايا لمرضى السرطان. قام المخلوق الأسطوري و Janssen-Cilag International N.V. بتطوير علاج CAR (BCMA) الناضج (BCMA) ، وقد نجح في إجراء تجارب سريرية في الولايات المتحدة والصين ، على التوالي. تحديد المراجعة. وفقًا لنتائج مؤتمر ASH في الولايات المتحدة في ديسمبر 2019 ، فإن سيارة BCMA Car-T المستهدفة للمخلوقات الأسطورية في المرحلة الثانية من النتائج السريرية المسجلة في الولايات المتحدة تم تحديثها للملاحظة المتوسطة لمدة 6 أشهر ، ومعدل الإغاثة الموضوعية وصلت إلى 100 . أفضل جرعة سريرية من نفس الهدف هي حوالي 1/10 من المنافسين بلوبيرد في نفس الوقت. في الوقت الحاضر ، تم الانتهاء من المرحلة الثانية من الولايات المتحدة ، كما تم إطلاق المرحلة الثالثة من الدراسة. من المتوقع أن يتم تقديمها إلى إعلان إدراج الولايات المتحدة في النصف الثاني من عام 2020. تم اعتماد العلاج من قبل إدارة الأغذية والعقاقير الأمريكية "العلاج الاختراق" ، مما يعني أنه من المتوقع أن تتم الموافقة عليه في غضون 3-6 أشهر بعد تقديم الشركة طلب الإدراج.

3. Zeri Pharmaceutical (300181.SZ) -الشركة المشاركة Koji Bio Car -T مثمرة للغاية

7.85 من أسهم Koji Bio المشاركة في الشركة. يركز Koji Biomedicine على استكشاف وتطوير العلاج المناعي الجديد للورم. وقد تم تأسيسه في 30 أكتوبر 2014. وقد طور علاجًا لخلايا مستقبلات المستضد (CAR-T) لمجموعة متنوعة من أورام الكيانات الخبيثة. يحتوي Koji Biomedicine على مجموعة من الأجسام المضادة البشرية ومنصة فحص الجسم المضاد الكامل. الأجسام المضادة التي تم الحصول عليها من فحص منصات الورم الهجينة ومكتبة Phage لتحسين الخصائص عن طريق مزيد من التحسين ، مثل: سلامة الأجسام المضادة ، والخصائص الفيزيائية والكيميائية ، والخصائص الوظيفية ، والفعالية. التمسك بمفهوم "الخلق العلمي ، وإنقاذ العالم" ، والمخلوقات التكنولوجية لديها 11 منتجات علاج خلايا السيارات مثل GPC3 ، و CD19 ، و BCMA ، و Claudin18.2 ، و EGFR/EGFRVIII ، ودخلت التجارب السريرية. هناك 5 عناصر. . في عام 2019 ، حقق Koji Bio العديد من التقدم: 1) منحها FDA في البحث عن منتجات خلايا CAR-T CT053 مؤهلات الطب التجديدي (RMAT) لعلاج تكرار/صعوبة علاج عدة عظم عظمي ؛ 2) عرض اجتماع السنوي الرماد نتائج البحوث السريرية للبحث السريري لنتائج البحث السريري لنتائج البحث السريري للبحث السريري لنتائج البحث السريري. CT053 وصل علاج التكرار/الصعوبة علاج العظم العظمي المتعدد ، وكان معدل الإغاثة الكلي (ORR) 87.5 (21/24) ، وكانت نسبة الإغاثة الكاملة (CR/SCR) 79.2 (19/24). فترة البقاء على قيد الحياة متوسطة النطاق لا تقدم 16.6 شهرًا (95 CI 10.1-18.8) ؛ 3) EMA) تدمج منتج الشركة CT053 في برنامج Prime Prime السابق ؛ تستهدف GPC3 خلايا CAR-T المستهدفة لتصاريح التجارب السريرية NMPA لعلاج الأورام البدنية الإيجابية GPC3.

4. كانت تقنية Stansea-Car-T في طليعة الصناعة

تأسست شركة Shanghai Stansea Biotechnology Co. ، Ltd. في أغسطس 2009. وهي تعمل بشكل أساسي في البحث وتطبيق تكنولوجيا السيارات المتطورة وتكنولوجيا تحرير الجينات. Stansea هي شركة عالمية لعلاج الخلايا. تقع المقر الرئيسي وقواعد الإنتاج في شنغهاي ، الصين. وفي الوقت نفسه ، أنشأت الشركة أيضًا مركزًا للبحث والتطوير في ماريلاند ، الولايات المتحدة الأمريكية. في الوقت الحالي ، أكملت الشركة جولات متعددة من التمويل ، والتي تستثمرها مؤسسات استثمارية معروفة مثل SoftBank China و Prodcanic Stone و Gao Tejia و Dinghui Venture Capital ، بما يزيد عن 300 مليون يوان.

فيما يتعلق بالدراسة السريرية للورم الحميد ، تم تقييم منتجات ICTCAR003 (سرطان الدم) ومنتجات ICTCAR014 (ليمفوما) في Steinet ، تم تقييم الموافقة السريرية على CDE الصين و FDA في الولايات المتحدة. ولاحظت أن الموضوعات الأربعة قد وصلت إلى ارتياح جزئي ، كانت حالة واحدة قريبة من الإغاثة التامة ، وأن معدل الإغاثة الموضوعي وصل إلى 83 . بيانات البحث السريري قادمة بكثير. إنه يتواصل حاليًا مع إدارة الأغذية والعقاقير (FDA) وهو على وشك الإعلان. تقدمت الشركة بطلب للحصول على أكثر من 150 براءة اختراع دولية ، وحصلت أكثر من 20 براءة اختراع على إذن معتمد بما في ذلك الولايات المتحدة والاتحاد الأوروبي والصين واليابان والدول والمناطق الأخرى. في الوقت الحالي ، كانت في طليعة الصناعة في مجال العلاج بالخلايا Car-T. تخطط الشركة لإدراجها في بورصة ناسداك في عام 2021.

5. Huadao Creature-Let Car-T يطير إلى منزل الناس العاديين

Huadao Bio هي شركة طبية حيوية عالية التقنية متخصصة في العلاج المناعي للخلايا في حديقة تشانغجيانغ العالية ، بودونج ، شنغهاي. يغطي نظام إنتاج خلايا Car-T التابع للشركة ، ويغطي جميع العمليات ذات الصلة مثل تخمير البكتيريا الهندسية ، وتنقية البلازميد ، وتغليف الفيروسات ، وتنقية الفيروسات ، والحصول على الخلايا التائية ، وترنسفكأيشن الخلايا التائية ، وجذب التضخيم التائية والعمليات الأخرى ذات الصلة ، وصرامة ، وصرامة ، بدقة بدقة وفقًا لتصميم وإدارة GMP الحالي.

لدى Huadao Biological نظامًا لإعداد خلايا الإنتاج لسلسلة الإنتاج لسلسلة إنتاج الأصالة العالمية وحقوق الملكية الفكرية المستقلة. يتكون هذا النظام من معدات إنتاج الخلايا التلقائية والمغلقة بالكامل ، ودعم المستهلكات الداعمة ، ومعدات نقل سلسلة البرد السائلة السائلة ، ومعدات تخزين النيتروجين السائل المخدرات الذكي ، ونظام إدارة الإنتاج القياسي لـ GMP. أقل من 200000 يوان.

محلي

(مصدر التقرير: Caitong Securities)

يرجى تسجيل الدخول إلى Think Tank Future www.vzkoo.com.

يرجى النقر على الفور ، يرجى النقر على: "نهاية لهذه الغاية"