(تذكير دافئ: توجد طريقة تنزيل في نهاية المقالة)

مقدمة

مقارنة شاملة ، تمتلك trastuzumab حاليًا أكبر نطاق سوقي ، ونمط المنافسة قيد التطوير جيد نسبيًا ، وهناك مساحة كبيرة للإحلال المحلي في المستقبل ؛ نمط المنافسة الحالي للمنتج بيفاسيزوماب شرس ، ويواجه منافسة الأدوية مثل PD-1 ؛ القدرة السوقية الإجمالية لـ tuximab في المستقبل صغيرة ونمط المنافسة شرس نسبيًا ؛ معدل اختراق السوق المحلي الحالي للأدوية قيد التطوير المتعلقة بأمراض المناعة الذاتية منخفض.

من وجهة نظر الشركة ، تحرز Henlius و Innovent Bio و Qilu Pharmaceutical و Hisun Pharmaceutical و Chia Tai Tianqing تقدمًا سريعًا. نظرًا لسرعة تقدم المنتج وفريق مبيعات المتابعة ، يوصى بالاهتمام بـ Fosun Pharma (600196.SH) و Sino Biopharm Pharmaceutical (1177.HK) و Innovent (1801.HK).

1. HER2 - هدف عالي الإصابة بسرطان الثدي ، مع مساحة سوق كبيرة

1.1 إدخال الأصناف المدرجة HER2

مستقبل عامل نمو البشرة البشري 2 (مستقبل نمو البشرة البشري -2 ، HER2) هو أحد الجينات الورمية الأولية ، المعروف أيضًا باسم الجين c-erbB-2 ، ولا يحتوي على يجند قابل للذوبان. تؤدي بلمرة هذا المستقبل إلى فسفرة بقايا التيروزين وتبدأ مسارات إشارات متعددة تؤدي إلى تكاثر الخلايا وتطور السرطان. وفقًا للإحصاءات السريرية ، يحدث تضخيم جين HER2 أو الإفراط في التعبير عنه في 20 إلى 30 من سرطانات الثدي و 12 إلى 13 من سرطانات المعدة / المريء. بالإضافة إلى ذلك ، تم العثور على الإفراط في التعبير عن جين HER2 في سرطان المبيض وسرطان الرئة وسرطان المثانة وسرطان الرأس والعنق. لطالما كانت الأدوية المصممة لاستهداف HER2 نقطة ساخنة في مضادات الأورام ، وخاصة سرطان الثدي الذي يفرط في التعبير عن HER2.

تمت الموافقة على اثنين من الأجسام المضادة وحيدة النسيلة الرئيسية ، Trastuzumab و Pertuzumab ، في الصين. يوجد حاليًا خمسة عقاقير تستهدف HER2 أو عقاقير معتمدة من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية يتم تسويقها في الولايات المتحدة ، بما في ذلك ثلاثة عقاقير تستهدف الجزيئات الكبيرة وعقاقير تستهدف الجزيئات الصغيرة ، بما في ذلك تراستوزوماب وبيرتوزوماب ولاباتينيب. NMPA للإدراج في الصين.بالإضافة إلى ذلك ، تمت الموافقة على عقار pyrotinib الجزيئي الصغير من Hengrui Medicine في الصين.

يحتوي تراستوزوماب وبيرتوزوماب على مواقع ربط مختلفة للأجسام المضادة ، وكادسيلا دواء مترافق مع الأجسام المضادة. تم تطوير جميع HER2 mAbs الثلاثة الرئيسية بواسطة Genentech ، والهياكل الرئيسية هي IgG1 المتوافقة مع البشر ، لكن الطرق المحددة للتصرف مختلفة.

يرتبط تراستوزوماب بالمجال خارج الخلية 4 لـ HER-2 لمنع نقل الإشارة ولعب دور في تثبيط نشاط HER. أظهرت نتائج التجارب السريرية أن تراستوزوماب مع العلاج الكيميائي يمكن أن يقلل بشكل كبير من خطر الوفاة ويطيل بقاء المريضات على قيد الحياة ، وهو الدواء الأول لسرطان الثدي.

يرتبط Pertuzumab بالمجال خارج الخلية 2 ، وهو منطقة رئيسية للثنائيات ، وبالتالي يمنع تكوين مجمعات غير متجانسة بين مستقبلات HER-2 ومستقبلات أخرى ويثبط مسارات إشارات HER المتعددة. أظهرت الدراسات أن 25 من حالات سرطان الثدي الإيجابي HER2 في المرحلة المبكرة تتكرر في غضون 10 سنوات ، وبعد فترة وجيزة من تكرارها ، تصبح متقدمة ومقاومة لعقار تراستوزوماب. أثناء الانتكاس ، سيشكل HER3 مغايرًا مع HER2 ، وبالتالي تعزيز نمو الخلايا السرطانية. يمكن أن يرتبط Pertuzumab على وجه التحديد بمواقع الربط لـ HER2 و HER3 ، وبالتالي يمنع تكوين أجهزة قياس غير متجانسة ويمنع إرسال الإشارات. بالإضافة إلى ذلك ، بعد دمج Pertuzumab مع الخلايا ، يمكنه أيضًا التوسط في الخلايا المناعية (الخلايا NK ، الضامة ، إلخ) لمهاجمة الخلايا السرطانية ، وتقوية تأثير ADCC الخاص بـ trastuzumab ، ومن ثم تحقيق التأثير العلاجي بشكل أفضل.

Kadcyla هو مركب مضاد للأجسام المضادة ، T هو trastuzumab ، DM1 هو دواء مضاد للأنابيب الدقيقة ، فعاليته 400 مرة من paclitaxel ، بمتوسط 3.5 DM1 لكل T ، T-DM1 و HER2 بعد ذلك ، يدخل DM1 الخلية وتقتل الخلية لتلعب دورًا. تدخل عقاقير الجزيئات الصغيرة غشاء الخلية وتحجب مسار التوليف المقابل لممارسة تأثيرها العلاجي.

تستخدم كل من الدلائل الإرشادية الصينية والأمريكية تراستوزوماب كدواء من الخط الأول لسرطان الثدي وسرطان المعدة المفرطين في HER2. من منظور الإرشادات السريرية ، فإن النظام المفضل لدى NCCN لسرطان الثدي الإيجابي HER2 في الولايات المتحدة هو (1) نظام AC-TH: دوكسوروبيسين + سيكلوفوسفاميد + باكليتاكسيل + تراستوزوماب بيرتوزوماب ؛ (2) نظام TCH: دوكيتاكسيل + كاربوبلاتين + تراستوزوماب بيرتوزوماب. بالنسبة لسرطان المعدة الإيجابي HER2 ، يتطلب NCCN أيضًا استخدام تراستوزوماب مع سيسبلاتين + 5-FU كخيار أول. يتطلب "إجماع الخبراء المحلي حول التشخيص السريري وعلاج سرطان الثدي الإيجابي HER2 (إصدار 2019)" أيضًا أنه بالنسبة لسرطان الثدي الإيجابي HER2 ، يعتبر تراستوزوماب جنبًا إلى جنب مع العلاجات الأخرى هو خيار العلاج الأول. دورة الجرعات الحالية الموصى بها من تراستوزوماب هي سنة واحدة (52 أسبوعًا).

1.2. بلغت مبيعات السوق من تراستوزوماب في عام 20183.4 مليار يوان

بعد التفاوض على الأسعار ، حققت مبيعات trastuzumab نموًا سريعًا ، ويواجه السوق العالمي تهديد المنافسة من البدائل الحيوية. قبل عام 2017 ، نظرًا لأن عقار تراستوزوماب لم يكن مشمولًا بالتأمين الطبي وكان سعره مرتفعًا نسبيًا ، كان عدد المرضى الذي يمكنه تحمل تكاليفه صغيرًا ، وكانت المبيعات الإجمالية أيضًا حوالي مليار يوان. بعد إدراجها في التأمين الطبي من خلال التفاوض على الأسعار في عام 2017 ، حققت مبيعات تراستوزوماب نموًا سريعًا. في عام 2018 ، بلغ إجمالي المبيعات 3.4 مليار يوان ، بزيادة سنوية قدرها 48. ومن المتوقع أن مبيعات تراستوزوماب سوف تزداد في المستقبل. من منظور السوق العالمية ، كان نمو مبيعات Herceptin الأصلي ضعيفًا في السنوات الأخيرة ، ويرجع ذلك أساسًا إلى الزيادة المستمرة في معدل استبدال البدائل الحيوية. أظهر إجمالي المبيعات في عام 2018 اتجاهًا هبوطيًا ، في حين أن Pertuzumab و Kadcyla كانت لا يزال اتجاه النمو جيدًا نسبيًا.

1.3 تبلغ مساحة سوق تراستوزوماب حوالي 15 مليار يوان

(أ) حساب تكاليف العلاج السنوية: وفقًا للخوارزمية القياسية ، تبلغ تكلفة العلاج السنوية لمرضى سرطان الثدي 98800 يوان ، وتكلفة العلاج السنوية لمرضى سرطان المعدة هي 107800 يوان.

افترض:

(1) وفقًا لـ "تحليل الحالة الوبائية للأورام الخبيثة في الصين في عام 2015" و "التحليل الوبائي والمرضي لـ 3846 حالة من حالات سرطان الثدي" ، فإن عدد مرضى سرطان الثدي المشخصين حديثًا في بلدي هو 304000 حالة كل عام ، من حوالي 32.76 من المرضى تم تشخيص إصابتهم بسرطان الثدي ، وفي المرحلة الأولى 45.25 في المرحلة الثانية ، و 20.49 في المرحلة الثالثة ، و 1.5 في المرحلة الرابعة ، والتي أصبحت المرحلة الثالثة والرابعة منها سرطان الثدي النقيلي. . هناك 403000 من مرضى سرطان المعدة الذين تم تشخيصهم حديثًا في بلدي كل عام ، منهم حوالي 70 من المرضى المتقدمين.

(2) وفقًا لإجماع الخبراء ، 20-30 من سرطانات الثدي و 12 -13 من سرطانات المعدة إيجابية HER2.

(3) من المفترض أن متوسط وزن مرضى سرطان الثدي هو 55 كجم (متوسط الوزن الوطني للنساء البالغات) ، ومتوسط وزن مرضى سرطان المعدة 60 كجم (متوسط الوزن الوطني للبالغين).

(4) في الوقت الحاضر ، تم التفاوض على تراستوزوماب في فئة التأمين الطبي الوطني فئة ب ، والسعر المتفاوض عليه هو 7600 يوان (440 ملغ) ، أي بانخفاض قدره 65.

(5) وفقًا لنتائج التجارب السريرية ، فإن المدة المثلى لعقار هرسبتين هي عام واحد ، وخطة العلاج عبارة عن علاج كيماوي مشترك ، لذلك يتم حقنها كل ثلاثة أسابيع أي ما مجموعه 18 مرة.

(6) نتائج الحساب التالية هي مساحة السوق النظرية لـ trastuzumab ، ولا يؤخذ في الاعتبار سوى سوق السكان المطبق ، ولا يؤخذ معدل تغلغل الدواء في الاعتبار.

(ب) حساب مساحة السوق السنوية لمنتج واحد من تراستوزوماب:

في ظل نظام السعر المتفاوض عليه ، كان معدل اختراق السوق لعقار تراستوزوماب في عام 2018 حوالي 22 . إذا زاد معدل الاختراق إلى 50 ، ستصل مساحة السوق إلى 7.747 مليار يوان.

يتم زيادة معدل اختراق سوق المنتج المحلي من خلال التسعير المتباين ، فإذا تم تخفيض السعر بنسبة 30 مقارنة بالبحث الأصلي ، فإن المبيعات السنوية ستصل إلى 1.627 مليار يوان بمعدل اختراق 15.

وفقًا لتقديرات Frost & Sullivan ، سيصل سوق البدائل الحيوية Herceptin في الصين إلى 7 مليار يوان بحلول عام 2030. في السنوات الأخيرة ، استمرت حالات الإصابة بسرطان الثدي في الزيادة. في المستقبل ، مع تحسن الوعي الصحي ، سيزداد معدل تغلغل Herceptin كأحد أدوية الخط الأول لسرطان الثدي ، وسيزداد معدل نمو السوق الإجمالي لـ ستزداد الأدوية البديلة حتمًا بأسعار تنافسية. وستكون أسرع من الدواء الأصلي ، لذلك تقدر شركة Frost & Sullivan أن أول تناظري trastuzumab سيكون في السوق في عام 2019 ، ومن ثم ستنمو مبيعاته بسرعة. وبحلول عام 2030 ، فإن عقار trastuzumab بأكمله سيتجاوز السوق 13 مليار يوان ، تمثل البدائل الحيوية منها حوالي 56.

1.4. أجسام HER2 المحلية قيد التطوير

في الوقت الحاضر ، يعتمد HER2 المحلي بشكل أساسي على نظائر تراستوزوماب.وقد قدمت Sunshine Guojian و Henlius طلبات الإدراج ، Anke Bio و Hisun Pharmaceutical و Jiahe Bio و Chia Tai Tianqing و Hualan Gene و Shanghai Six الشركات المصنعة للمنتجات البيولوجية دخلت المرحلة 3 من التجارب السريرية. بالإضافة إلى ذلك ، دخل عقار ADC من Bio-Thera أيضًا المرحلة السريرية 3 ، ومن المتوقع أن يكمل عقار Anke Bio التناظري trastuzumab التجارب السريرية بحلول نهاية عام 2019 ويبلغ عن إنتاجه في عام 2020.

2. CD20 - هدف خاص بسرطان الغدد الليمفاوية

2.1 إدخال أصناف مدرجة في CD20

CD20 (ClusterofDifferentiation20) هو بروتين مستضد تمايز يقع على سطح الخلايا البائية ، مشفرًا بواسطة جين MS4A1. يظهر CD20 فقط على سطح الخلايا البائية والخلايا البائية الناضجة ، ولا يظهر في خلايا الدم الجذعية الأخرى وخلايا البلازما والأنسجة الطبيعية الأخرى. يتم التعبير عن CD20 أيضًا في الخلايا السرطانية مثل سرطان الغدد الليمفاوية B ، لذلك فهو هدف مهم لعلاج سرطان الغدد الليمفاوية وسرطان الدم وأمراض أخرى. هناك طريقتان رئيسيتان لعمل CD20 mAb: (1) يمكن أن يرتبط موقع ارتباط الجسم المضاد بـ CD20 على سطح سرطان الغدد الليمفاوية للخلايا B ، بينما يرتبط الطرف الآخر بالخلايا البلعمية أو الخلايا القاتلة ، وبالتالي تحفيز الخلايا الضامة أو الخلايا القاتلة على تدمير الورم (2) بعد أن يرتبط الجسم المضاد أحادي النسيلة بـ CD20 على سطح الخلايا البائية ، يمكنه تنشيط التكملة ، بحيث يمكن للمكمل أن يقتل الخلايا السرطانية.

تمت الموافقة على ما مجموعه 6 أقراص CD20 مللي أمبير من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية ، وريتوكسيماب هو النوع الذي يحتوي على أكثر المؤشرات المعتمدة. تم إطلاق ريتوكسيماب في عام 1997 وحقق نجاحًا كبيرًا في المجال الطبي والتجاري. حاليًا ، تمت الموافقة عليه لـ 5 مؤشرات. في عام 2017 ، وصلت المبيعات العالمية إلى 7.4 مليار فرنك سويسري.بعد ريتوكسيماب ، أجرت العديد من الشركات أيضًا أبحاثًا مقابلة على أهداف CD20 في الوقت الحاضر ، تطورت الأجسام المضادة وحيدة النسيلة CD20 تدريجياً من الأجسام المضادة وحيدة النسيلة للفأر إلى الأجسام المضادة وحيدة النسيلة المتوافقة مع البشر والأجسام المضادة وحيدة النسيلة البشرية بالكامل.

من بين mAbs المشتقة من الفئران ، tilimumab و tosilimumab كلاهما من الأدوية المناعية الإشعاعية ، والتي هي أكثر ضررًا لجسم الإنسان. في الوقت الحاضر ، تم سحب tosilimumab من السوق ، وحجم مبيعات tilimumab مرتفع نسبيًا أيضًا.

تشمل mAbs المتوافقة مع البشر حاليًا أتوزوماب وأوكريليزوماب ، وكلاهما تم تطويره وتسويقه بواسطة شركة روش. للأتوزوماب فعالية مماثلة لريتوكسيماب في التجارب السريرية لورم الغدد الليمفاوية للخلايا البائية الكبيرة ، ولكن له آثار جانبية أكبر ، وله مزايا معينة في سرطان الغدد الليمفاوية الجريبي وسرطان الدم الليمفاوي المزمن (CLL). مزايا علاجية كبيرة ، لذلك تمت الموافقة على المنتج من أجل CLL في عام 2013 وسرطان الغدد الليمفاوية الجرابي المتقدم في عام 2017. يستخدم Orelizumab بشكل رئيسي في التصلب المتعدد.

يتم تسويق Ofatumumab حاليًا كجسم مضاد أحادي النسيلة بشري بالكامل ، والذي تمت الموافقة عليه حاليًا فقط لـ CLL ولا يظهر مزايا كبيرة في علاج الأورام اللمفاوية الأخرى ، وبالتالي فإن حجم المبيعات الحالي صغير أيضًا.

ريتوكسيماب بالاشتراك مع العلاج الكيميائي هو علاج الخط الأول لورم الغدد الليمفاوية غير هودجكين من الخلايا البائية. أصل الخلية الشامل ، التشكل ، النمط المناعي ، الخصائص الوراثية والميزات السريرية ، يمكن تقسيم سرطان الغدد الليمفاوية الخبيثة إلى سرطان الغدد الليمفاوية الخلوية السليفة وسرطان الغدد الليمفاوية الخلوية الناضجة ، وينقسم سرطان الغدد الليمفاوية الناضجة بشكل رئيسي إلى هودجكين ليمفوما ، ورم الغدد الليمفاوية غير الخلية ب. اللمفومة اللاهودجكينية للخلايا القاتلة الطبيعية ، والتي من بينها سرطان الغدد الليمفاوية من الخلايا البائية غير هودجكين هي الأكثر شيوعًا ، وتمثل 66 في الصين. منتشر سرطان الغدد الليمفاوية B- الخلية الكبيرة (DLBCL) ، ورم الغدد الليمفاوية الجريبي (FL) ، ورم الغدد الليمفاوية (MCL) ، ورم الغدد الليمفاوية في المنطقة الهامشية (MZL) ، ورم الغدد الليمفاوية الليمفاوية الصغيرة ، وسرطان الدم الليمفاوي المزمن (SLL) / CLL) ، بوركت ليمفوما (BL) ، وسرطان الغدد الليمفاوية التائية المحيطية (PTCL). من بينها ، DLBCL هو الأكثر شيوعًا ، حيث يمثل حوالي 54 من NHL للخلايا البائية. في الوقت الحالي ، يستخدم كل من NCCN المحلي والأمريكي ريتوكسيماب مع العلاج الكيميائي كخطة علاج أولية ، وخطة العلاج DLBCL هي علاج R-CHOP (ريتوكسيماب + سيكلوفوسفاميد ، دوكسوروبيسين ، فينكريستين ، بريدنيزون) 8 دورات (دورة واحدة كل 21 يومًا) ) ، وخطة علاج HL هي R-CVP (ريتوكسيماب + سيكلوفوسفاميد ، فينكريستين ، بريدنيزون) لمدة 8 دورات.

2.2. بلغت مبيعات سوق ريتوكسيماب 2.5 مليار يوان في عام 2018

بعد التفاوض على الأسعار ، حققت مبيعات ريتوكسيماب نموًا مطردًا ، وانخفضت المبيعات في السوق العالمية بسبب منافسة البدائل الحيوية. في السنوات الأخيرة ، نمت المبيعات المحلية من ريتوكسيماب بشكل مطرد ، بمعدل نمو سنوي مركب قدره 17 .في عام 2018 ، وصلت مبيعات السوق إلى 2.5 مليار يوان. من منظور السوق العالمية ، لا يزال ريتوكسيماب هو أكبر مجموعة متنوعة من هذا الهدف. في ظل منافسة البدائل الحيوية ، بدأ حجم مبيعات البحث الأصلي ريتوكسيماب في الانخفاض.

سعر البدائل الحيوية لشركة Henlius أقل بنسبة 18 من سعر البحث الأصلي ، وهي تدخل السوق تدريجيًا بكميات كبيرة. تمت الموافقة على تسويق أول عقار بديل حيوي لشركة Henlius في فبراير 2019 ، وافتتح Hanlikang ، أول عقار بديل حيوي في الصين ، الستار رسميًا عن عقار البديل الحيوي المحلي في بلدي. في بداية القائمة ، تم تسعير Hanlikang بسعر 1648 يوان (10 مل: 0.1 جرام) ، وهو أقل بنسبة 28 من البحث الأصلي من نفس المواصفات ، لكن لدى Roche مواصفات 10 مل: 0.1 جرام و 50 مللي: 0.5 جرام. للمرضى العاديين جرعة واحدة جرعة 600 ملغ مطلوبة للاستخدام ، مقارنة بـ 10161 يوان للبحث الأصلي و 9888 يوان للأدوية المماثلة ، والميزة السعرية ليست كبيرة. لذلك ، خفضت Henlius سعر عقاقير البدائل الحيوية الخاصة بها مرة أخرى إلى 1389 يوانًا ، وتكلفة الاستخدام الفردي 8334 يوانًا ، بسعر أقل بنسبة 18 من البحث الأصلي ، مقابل الحصول على حصة سوقية أعلى.

2.3 تبلغ مساحة سوق ريتوكسيماب حوالي 5 مليارات يوان

(أ) حساب تكاليف العلاج السنوية: وفقًا للخوارزمية القياسية ، تبلغ تكلفة العلاج السنوية لمرضى DLBCL 85700 يوان ، وتكلفة العلاج لمدة ثلاث سنوات لمرضى FL هي 123100 يوان و 6.96 مليون يوان و 21400 يوان على التوالي ، و يحتاج مرضى FL المتكرر إلى 42800 يوان سنويًا.

افترض:

(1) وفقًا لـ "إحصائيات الصين للسرطان لعام 2015" ، يبلغ عدد مرضى سرطان الغدد الليمفاوية المشخصين حديثًا في بلدي 88200 كل عام. وفقًا لـ "توزيع الأنواع الفرعية من سرطان الغدد الليمفاوية في الصين: تحليل 10002 حالة في المراكز المحلية المتعددة" ، كان 35.75 من ورم الغدد الليمفاوية B- الخلايا الكبيرة المنتشرة (DLBCL) و 10.89 من ورم الغدد الليمفاوية الجريبي (FL) .31.400 و 0.96 مليون.

(2) وفقًا لإجماع الخبراء ، فإن جميع الأورام اللمفاوية اللاهودجكينية للخلايا البائية هي أساسًا إيجابية CD20 ، وهناك عدد قليل جدًا من الحالات السلبية ، وفي هذا الحساب ، يتم حساب 100.

(3) بافتراض أن متوسط وزن مرضى سرطان الغدد الليمفاوية 60 كجم ومتوسط الارتفاع 165 سم ، ثم وفقًا للصيغة BSA (م 2) = 0.0061 ارتفاع (سم) + 0.0128 وزن (كجم) -0.1529 والجرعة الموصى بها = 375 مجم / م 2 ، يجب حسابها .608 مجم ، شكلا جرعات ريتوكسيماب هما 100 مجم و 500 مجم على التوالي ، لذلك من المفترض أن جرعة واحدة من كل من شكلي الجرعات مطلوبة في وقت واحد.

(4) في الوقت الحاضر ، تم التفاوض على ريتوكسيماب في فئة التأمين الطبي الوطني فئة ب ، والسعر المتفاوض عليه هو 2418 يوان (10 مل: 100 ملجم) و 8289.9 يوان (50 مل: 500 ملجم) ، بانخفاض قدره 34 و 52 على التوالي.

(5) يحتاج مرضى FL إلى سنتين من العلاج الوقائي ، لذلك يتم تقسيم مرضى FL إلى ثلاث فئات للنظر فيها ، وهي التشخيص والعلاج الأول ، والسنة الأخيرة من علاج الصيانة ، والعامين الأخيرين من العلاج الوقائي. الاستخدام السنوي الرقم هو 11 و 7 و 2.

(6) معدل الانتكاس لمرضى FL في غضون عامين هو 20 ، لذلك فإن عدد مرضى FL الذين يعانون من تكرار الإصابة يقدر بـ 1900.

(ب) المساحة السوقية السنوية المقدرة لمنتج واحد من ريتوكسيماب:

في ظل نظام السعر المتفاوض عليه ، فإن معدل اختراق 20 يتوافق مع مساحة سوقية تبلغ 1.131 مليار يوان.إذا تم زيادة معدل الاختراق إلى 50 ، فإن مساحة السوق ستصل إلى 2.8 مليار يوان.

يتم زيادة معدل اختراق سوق المنتجات المحلية من خلال التسعير المتباين. إذا تم تخفيض السعر بنسبة 20 مقارنة بالبحث الأصلي ، فستكون المبيعات السنوية 900 مليون يوان بشرط معدل اختراق 20. الرقم صغير نسبيًا ، لذلك يعتمد توسيع نطاق مبيعات ريتوكسيماب على توسيع المؤشرات وزيادة الاختراق.

وفقًا لتقديرات Frost & Sullivan ، سيصل سوق البدائل الحيوية Rituxan في الصين إلى 4.8 مليار يوان بحلول عام 2030. ريتوكسان هو الدواء الأول لعلاج سرطان الغدد الليمفاوية هودجكين غير التقليدي للخلايا البائية ، وهناك عدد قليل من المنتجات المنافسة البديلة ، لذلك ، بمساعدة تغطية التأمين الطبي ، سيحافظ معدل انتشاره أيضًا على النمو السريع. وفقًا لحسابات Frost & Sullivan ، سيتم إطلاق أول نظير ريتوكسيماب في عام 2019 ، ومن ثم ستنمو مبيعاته بسرعة.وبحلول عام 2030 ، سيصل سوق trastuzumab بأكمله إلى 8.2 مليار يوان ، منها عقاقير بيولوجية مماثلة تمثل حوالي 40.

2.4. تطوير CD20 mAbs المحلي

في الوقت الحالي ، يعتبر مجال البحث والتطوير المحلي للبدائل الحيوية من ريتوكسيماب منافسًا بشدة. تمت الموافقة على تسويق أول عقار بديل حيوي لشركة Henlius ، Hanlikang. وقدمت Innovent طلبًا تسويقيًا ، ودخلت 7 شركات أخرى المرحلة السريرية 3. في الوقت الحالي ، تمت الموافقة على تسويق نظير ريتوكسيماب الخاص بشركة Henlius ، Hanlikang ، في فبراير 2019 ، وهو أول بديل حيوي محلي يتم تسويقه في الصين. دخل التهاب المفاصل الروماتويدي (RA) أيضًا المرحلة السريرية 3 ، RA وعدد المرضى كبير لكن معدل اختراق منتجات الأجسام المضادة أحادية النسيلة منخفض.سيتنافس ريتوكسيماب Henlius مع بروتينات اندماج الأجسام المضادة مثل adalimumab و infliximab و etanercept. بالإضافة إلى ذلك ، أبلغت Innovent Bio عن الإنتاج ، ودخلت Chia Tai Tianqing و Nanjing Ruckus و Xikang و Shanghai Biological Products و Hisun Pharmaceutical و Shenzhou Cell و Hualan Gene أيضًا المرحلة 3 من التجارب السريرية.

بشكل عام ، عدد المرضى المحليين الذين يعانون من ريتوكسيماب محدود ، وسقف المنتج الإجمالي منخفض ، لذلك ستكون المنافسة شرسة في المستقبل.

3. VEGF - مجموعة واسعة من الأدوية المستهدفة الجزيئات الجزيئية والصغيرة

3.1 إدخال أصناف VEGF المسوقة

عامل النمو البطاني الوعائي (VEGF) هو نوع من بروتين الإشارة الذي يحفز تكوين الأوعية الدموية ، ويمكن أن يعزز بقاء الخلايا البطانية ، ويعزز الانقسام ، ويحفز نمو الشعيرات الدموية ، ويزيد من نفاذية الأوعية الدموية الدقيقة ، ويعزز هجرة الخلايا ويمنع موت الخلايا المبرمج والعديد من الوظائف الأخرى. يرتبط VEGF على وجه التحديد بالمستقبل المقابل VEGFR (مستقبل عامل النمو البطاني الوعائي) على غشاء الخلية ليلعب دورًا. ويمكن أيضًا أن يرتبط VEGF بمستقبلاته لتشكيل نظام نقل إشارة شبكة معقد ، وبالتالي تنظيم حدوث وتطور الأوعية الدموية في الكائن الحي ، ويشارك في تنظيم مختلف علم الأمراض الفسيولوجية. يمكن تقسيم VEGFs إلى خمسة أشكال بروتينية وفقًا لأنواعها الفرعية المختلفة ، وهناك أيضًا خمسة VEGFRs ، وهي VEGFR1 (Flt1) و VEGFR2 (KDR / Klk1) و VEGFR3 (Flt4) و NP1 و NP2.

في ظل الظروف العادية ، يكون التعبير عن VEGF ومستقبلاته منخفضًا بسبب توقف نمو الأوعية الدموية ويستخدم فقط للحفاظ على كثافة الأوعية الدموية الطبيعية والنفاذية الأساسية. يتطلب نمو الأورام الإمداد المستمر بالمغذيات عن طريق الأوعية الدموية ، وبالتالي فإن تنشيط الجينات المسرطنة أو الطفرة أو تعطيل الجينات الكابتة للورم سيؤدي إلى التعبير الكبير عن VEGF ومستقبلاته. عندما تكون الأورام الصلبة في بيئة ناقصة التأكسج ومنخفضة الأس الهيدروجيني والضغط العالي ، يمكن للخلايا السرطانية التعبير عن وإفراز VEGF-1 و VEGF-2 ، وتنشط مستقبلات VEGF مسارات RAS-RAF-MEK-ERK و PI3K كيناز ، وتحفز الفسفرة التيروزينية للكينازات البطانية الخلايا لزيادة التعبير عن عوامل الأنسجة المختلفة ، urokinase ، منشطات البلازمينوجين النسيجية ، والبروتينات المعدنية المصفوفة عن طريق التوسط في زيادة نفاذية الأوعية الدموية ، وتكاثر الخلايا البطانية ، وتفعيل مسارات الإشارات الحرة والمستقرة. تشارك في تكوين القلب والأوعية الدموية.

يمكن تقسيم الأدوية التي تستهدف VEGF (R) إلى ثلاث فئات ، وهي الأدوية المضادة للورم الجزيئي ، وأدوية الجزيئات الكبيرة للعيون ، وأدوية الجزيئات الصغيرة المضادة للورم. يتمثل الاختلاف العلاجي الرئيسي في أن الأدوية الجزيئية ترتبط بالمستقبلات المقابلة خارج الخلية ، وبالتالي تمنع بشكل تنافسي نقل إشارة عامل نمو بطانة الأوعية الدموية ، وتعيق نمو الخلايا الجديدة ، وبالتالي تحقيق تأثير القضاء على الخلايا المرضية. الأدوية ذات الجزيئات الصغيرة هي في الغالب مثبطات كيناز متعددة المواقع ، تدخل داخل الخلايا وترتبط بمواقع التمثيل الغذائي المختلفة ، وبالتالي تسد مسار تخليق البروتين وتحقق تأثيرات علاجية. في الوقت نفسه ، على الرغم من أنها تستهدف جميعًا VEGF (R) ، إلا أن الأدوية ذات المؤشرات المختلفة لها طرق منع وطرق مختلفة. تُعطى الأدوية المضادة للسرطان عن طريق الوريد ، بينما تُعطى الأدوية المستهدفة للجزيئات الصغيرة عن طريق الفم.

هناك عدد كبير من الأدوية الجزيئية الصغيرة متعددة المواقع في السوق ، والمؤشرات الرئيسية هي سرطان الكبد و NSCLC. انطلاقا من حالة الإدراج ، هناك العديد من الأدوية الجزيئية الصغيرة التي تعتمد على VEGF ومواقع أخرى. تمت الموافقة على كل من Sorafenib و sunitinib كأدوية من الخط الأول لمجموعة متنوعة من الأورام ، وبالتالي فإن حجم المبيعات كبير نسبيًا ، وكلاهما يصل إلى مليار. حجم المبيعات الحالية للعقاقير الجزيئية الصغيرة الأخرى أقل من 1 مليار دولار أمريكي. قامت الصين بشكل مستقل بتطوير وتسويق ثلاثة عقاقير جزيئية صغيرة لـ VEGF ، وهي أباتينيب من Hengrui Medicine و anlotinib من Chia Tai Tianqing و fruquintinib من Hutchison Whampoa. تمت الموافقة على Apatinib لسرطان المعدة وعلاج الخط الثالث لسرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة ، زاد حجم المنتج بسرعة بعد الإطلاق ، حيث بلغت مبيعاته ما يقرب من 1.4 مليار يوان في عام 2017. وكان كل من Anlotinib و fruquintinib عقارين جديدين تم إطلاقهما في 2018 ، وتمت الموافقة على anlotinib لسرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة. تمت الموافقة على Fruquintinib لعلاج الخط الثالث لسرطان الرئة الخلوي ، وتمت الموافقة على fruquintinib لعلاج الخط الثالث من سرطان القولون والمستقيم.

تمت الموافقة على ما مجموعه 3 من الأجسام المضادة وحيدة النسيلة VEGF ودواء بروتين اندماج واحد من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية ، وتم تطوير Conbercept بشكل مستقل في الصين. بالمقارنة مع المنافسة الشرسة للأدوية ذات الجزيئات الصغيرة ، فإن عدد الأدوية المعتمدة للجزيئات الكبيرة صغير.

الأدوية المضادة للورم:

(1) تمت الموافقة على Bevacizumab للتسويق من قبل إدارة الأغذية والعقاقير (FDA) في عام 2004. وهو أول وأضخم جسم مضاد أحادي النسيلة VEGF يتم بيعه حاليًا. وقد أظهر Bevacizumab نجاحًا سريريًا جيدًا في العديد من أنواع السرطان. وقد أصبح النظام الدوائي الخط الأول للعديد من الأدوية عالية الأورام السرطانية ، بما في ذلك سرطان القولون والمستقيم وسرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة الحرشفية. بالإضافة إلى ذلك ، فقد أظهر تأثيرًا علاجيًا جيدًا في الورم الأرومي الدبقي وسرطان الكلى وسرطان المبيض ومجالات أخرى. بلغت المبيعات العالمية في عام 20176.687 مليار فرنك سويسري. ومع ذلك ، فقد انتهت صلاحية براءة اختراع بيفاسيزوماب ، وتمت الموافقة على عدد من البدائل الحيوية للتسويق ، والتي ستواجه تهديدات أكبر في المستقبل.

(2) تمت الموافقة على Ramucirumab للتسويق في عام 2014 ، وهدفه هو VEGFR2 ، وقد تمت الموافقة عليه كخط علاج ثانٍ لسرطان المعدة وسرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة وسرطان القولون والمستقيم. في عام 2018 ، وصلت المبيعات العالمية إلى 1.1 مليار دولار أمريكي .

طب العيون:

(1) تمت الموافقة على رانيبيزوماب من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية في عام 2006. هيكله الرئيسي هو أن بيفاسيزوماب يزيل شريحة Fc ويحتفظ بجزء فاب. نظرًا لأن الأدوية الجزيئية العينية تُعطى أساسًا عن طريق الحقن داخل العين ، فقد تم تصميم روش بيفاسيزوماب للسماح باختراق أفضل للأنسجة في العين. العين. تمت الموافقة على رانيبيزوماب حاليًا لخمسة مؤشرات ، بما في ذلك التنكس البقعي المرتبط بالعمر (WAMD) ، الوذمة البقعية بعد انسداد الوريد الشبكي (RVO) ، الوذمة البقعية السكري (DME) ، اعتلال الشبكية السكري (DR) ، مرض الأوعية الدموية المشيمية قصر النظر (mCNV) هو الدواء الذي يحتوي على أكثر المؤشرات المعتمدة. تمت الموافقة حاليًا على ثلاثة مؤشرات على wAMD و RVO و DME في الصين. تم بيع رانيبيزوماب من قبل روش ونوفارتيس ، وحققت مبيعات بقيمة 6.7 مليار دولار أمريكي في عام 2018. بعد إطلاق etanercept ، واجه رانيبيزوماب تهديدًا أكبر ، وانخفض حجم الإيرادات أيضًا.

(2) تمت الموافقة على Aflibercept من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية في عام 2011. الهيكل الرئيسي هو اندماج منطقة D2 من VEGF-1 ومنطقة D3 من VEGF-2 مع قطاع Fc. Regeneron و Bayer مسؤولان بشكل مشترك عن التسويق. تمت الموافقة على Aflibercept حاليًا للتنكس البقعي المرتبط بالعمر (wAMD) ، الوذمة البقعية بعد انسداد الوريد الشبكي (RVO) ، الوذمة البقعية السكري (DME) ، اعتلال الشبكية السكري (DR) ، وهو مؤشر أقل من مرض رانيبيزوماب. عندما يرتبط etanercept بـ VEGF ، يكون له هيكل مصيدة فريد ، وبالتالي يكون التقارب المحدد أقوى. من حيث فعالية العلاج وتكرار الإعطاء ، يتمتع aflibercept بمزايا كبيرة على ranibizumab ، لذلك يتم إدراجه في السوق. لاحقًا ، يمثل تهديدًا قويًا إلى ranibizumab ، وزاد حجم المبيعات أيضًا بسرعة ، حيث حقق 6.7 مليار دولار أمريكي في الإيرادات في عام 2018. كان Etanercept بطيئًا في السوق في الصين ، وتمت الموافقة عليه للتسويق في ديسمبر 2017 مع إشارة DME.

(3) تم تطوير Conbercept وإنتاجه بواسطة Kanghong Pharmaceutical ، وتمت الموافقة عليه من قبل CFDA في عام 2013. من حيث بنية الجسم المضاد ، Conbercept مشابه لـ etanercept. يتم دمج منطقتي D3 و D4 في مقطع Fc ، وبالتالي فإن الفعالية والتردد من الإدارة مماثلة لتلك الخاصة بـ etanercept. بعد إطلاق Conbercept في الصين ، أصبحت أكثر تنافسية مع ranibizumab ، ونمت مبيعات منتجاتها بسرعة ، وحققت حجم مبيعات بلغ 882 مليون في عام 2018. يخضع Conbercept حاليًا للمرحلة الثالثة من التجارب السريرية في الولايات المتحدة ، ومن المتوقع أن يصبح أول دواء جزيء محلي يدخل الأسواق الأوروبية والأمريكية في المستقبل.

3.2. بلغت مبيعات سوق بيفاسيزوماب 2.1 مليار يوان في عام 2018

بعد دخول Bevacizumab للتأمين الطبي الوطني في عام 2017 ، أظهرت المبيعات المحلية أيضًا اتجاهًا جيدًا للنمو السريع. زادت المبيعات من 500 مليون في عام 2014 إلى 2.1 مليار في عام 2018 ، بمعدل نمو سنوي مركب بنسبة 41. من السرطانات ذات معدل الإصابة المرتفع في الصين ، ومن المتوقع أن تستمر المبيعات في الحفاظ على اتجاه نمو سريع في المستقبل. من منظور السوق العالمية ، لا يزال bevacizumab هو أكبر مجموعة متنوعة من هذا الهدف ، لكن مبيعاته انخفضت تدريجياً تحت تأثير البدائل الحيوية. وفي الوقت نفسه ، اكتسبت أدوية أخرى مناسبة لنفس المؤشرات مثل PD-1 mAb كما جعلت الموافقة سوقها أكثر تأثرا.

واصلت Aflibercept الحفاظ على مكانتها الرائدة في السوق العالمية ، حيث بلغت مبيعاتها 6.746 مليار دولار في عام 2018 ومبيعات ranibizumab التي بلغت 3.73 مليار دولار. مع تباطؤ عملية زيادة المؤشرات المعتمدة ، انخفض معدل نمو مبيعات Aflibercept في السنوات الأخيرة ، وظهر سقف مبيعات المنتج تدريجياً.

3.3 تبلغ مساحة سوق بيفاسيزوماب حوالي 39 مليار يوان

(أ) حساب تكاليف العلاج السنوية: وفقًا للخوارزمية القياسية ، تبلغ تكلفة العلاج السنوية للمرضى المصابين بسرطان الرئة ذو الخلايا غير الحرشفية غير الصغيرة 107900 يوان ، وتكلفة العلاج السنوية للمرضى المصابين بسرطان القولون والمستقيم المنتشر هي 155400 يوان .

افترض:

(1) وفقًا لـ "تحليل الوضع الوبائي للأورام الخبيثة في الصين في عام 2015" ، بلغ عدد مرضى سرطان الرئة المشخصين حديثًا في بلدي 787000 ومرضى سرطان القولون والمستقيم 388000 كل عام. وفقًا لـ "تحليل الأنواع المرضية والخصائص الوبائية السريرية لـ 6058 من مرضى سرطان الرئة" ، يمثل سرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة المحلي 80 ، منها سرطان الخلايا الحرشفية يمثل 75.

(2) بالنسبة لسرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة ، يوصى باستخدام الأدوية المستهدفة للجزيئات الصغيرة كأدوية الخط الأول للمرضى الذين يعانون من طفرات EGFR / ALK ، لذلك يتم استبعاد مساحة السوق لهؤلاء المرضى ، وهو ما يمثل حوالي 50 من المرضى الصينيين.

(3) وفقًا لإجماع الخبراء ، تبلغ نسبة سرطان الرئة المتقدم المشخص حديثًا حوالي 55 ، ونسبة سرطان القولون والمستقيم المتقدم المشخص حديثًا حوالي 30

(4) بافتراض أن متوسط وزن المرضى هو 60 كجم ، وفقًا لخطة العلاج ، جرعة واحدة 900 مجم لسرطان الرئة ذو الخلايا غير الحرشفية و 300 مجم لجرعة واحدة من سرطان القولون والمستقيم.

(5) تم التفاوض على Bevacizumab للدخول في فئة التأمين الطبي الوطني فئة B ، والسعر المتفاوض عليه هو 1998 يوان (100 ملجم / 4 مل) ، بانخفاض قدره 61.5.

(ب) حساب مساحة السوق السنوية لمنتج واحد من بيفاسيزوماب:

في ظل نظام السعر المتفاوض عليه ، تكون المنافسة شرسة على الأدوية المستهدفة لسرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة. وفي الوقت الحالي ، تمت الموافقة على الجسم المضاد أحادي النسيلة PD-1 كأحد أدوية الخط الأول ، وبالتالي فإن سوق بيفاسيزوماب سيكون محدودًا بدرجة أكبر ، لكن بشكل عام السوق المحلي يخترق حاليا معدل الاختراق 7 فقط ولا يزال هناك مجال كبير للنمو في المستقبل ويقدر أن معدل الاختراق 10 يمكن أن يصل إلى مساحة سوق تبلغ 3.394 مليار. يوان.

تزيد المنتجات المنتجة محليًا من معدل اختراق السوق من خلال التسعير المتباين.إذا تم تخفيض السعر بنسبة 20 مقارنة بالبحث الأصلي ، عندما يصل معدل الانتشار في سرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة إلى 10 ، سيصل حجم السوق أيضًا إلى 1.4 مليار يوان وعندما يصل معدل انتشار سرطان القولون والمستقيم إلى 1.4 مليار يوان 15 ، كما ستصل مساحة السوق إلى 1.97 مليار يوان. بشكل عام ، عدد المرضى الذين لديهم مؤشرات على عقار بيفاسيزوماب كبير ، ومساحة السوق الإجمالية لديها إمكانات كبيرة للنمو.

وفقًا لتقديرات Frost & Sullivan ، سيصل سوق البدائل الحيوية في الصين من Avastin إلى 9.2 مليار يوان بحلول عام 2030. يوصى باستخدام Bevacizumab كدواء من الخط الأول في سرطان الرئة ذو الخلايا غير الحرشفية وسرطان القولون والمستقيم الذي ينتشر بدرجة عالية ، وهو حاليًا مغطى بالتأمين الطبي. وفي المستقبل ، سيحافظ معدل تغلغل المنتج على نمو سريع بالإضافة إلى ذلك ، فإن عقار بيفاسيزوماب له أيضًا تأثيرات علاجية جيدة في مؤشرات أخرى ، وسيتم توسيع نطاق الاستخدام بشكل أكبر في المستقبل ، وبالتالي فإن مساحة السوق للمنتج واسعة. وفقًا لحسابات Frost & Sullivan ، سيتم إطلاق أول نظير bevacizumab في عام 2019 ، ومن ثم ستنمو مبيعاته بسرعة. بحلول عام 2030 ، سيصل سوق bevacizumab بأكمله إلى 18.7 مليار يوان. من بينها ، تمثل البدائل الحيوية حوالي 50.

3.4. تقدير مساحة السوق لأمراض العيون

(أ) تكلفة العلاج السنوية المقدرة

افترض:

(1) وفقًا لإحصاءات المعهد الجنوبي ، يبلغ عدد مرضى WAMD في الصين حوالي 3 ملايين ، وعدد مرضى DME حوالي 4 ملايين ، وعدد مرضى RVO حوالي 3 ملايين ، وعدد مرضى PMCNV حوالي 1.6 مليون.

(2) وفقًا للخصائص المرضية ، تتراكم أمراض العيون بشكل عام في كلتا العينين ، لذلك يعتمد الحساب على عينين لكل شخص.

(3) تم تغطية Ranibizumab و Conbercept من خلال التأمين الطبي من خلال التفاوض على الأسعار ، منها Ranibizumab هو 5700 يوان (10 ملغ / مل ، 0.2 مل) و Conbercept 5550 يوان (10 ملغ / مل ، 0.2 مل) ، 25 و 17 على التوالي . تم طرح Aflibercept للبيع في عام 2018 ويبلغ سعره حاليًا 5850 يوان (40 ملغ / مل ، 0.1 مل).

(4) يمكن حقن كل جرعة من رانيبيزوماب وكونبرسبت أربع مرات لعلاج wAMD و RVO و pmCNV ، ويمكن استخدامها من قبل شخصين ، ويمكن استخدام كل من Berceps لعين واحدة ، لذلك لا تؤخذ الخياطة في الاعتبار. مؤشر ranibizumab DME هو 0.3 ملغ في كل مرة ، ويمكن استخدام قطعة واحدة من قبل 3 أشخاص ، لذلك يحتاج كل شخص إلى استخدام 4 قطع في السنة.

(ب) حساب مساحة السوق Compercept:

يميل المشهد التنافسي للمستحضرات الصيدلانية الحيوية للعيون إلى الاستقرار ، وإمكانية خفض سعر المنتج صغيرة ، وتتمتع Conbercept بمزايا كبيرة. في الوقت الحالي ، خضع كل من رانيبيزوماب وكونبرسبت لمفاوضات حول الأسعار ، والتسعير المحلي لأفليبرسبت لا يختلف كثيرًا عن الاثنين.هيكل المنتج مستقر بشكل أساسي ، وهناك مجال ضئيل وإمكانية لإجراء المزيد من التخفيضات في الأسعار في المستقبل. في الوقت الحاضر ، ترجع صعوبة تسويق أمراض العيون في الصين بشكل أساسي إلى قلة الوعي بالمرض بين السكان. وفي الوقت الحالي ، تعد معدلات تغلغل رانيبيزوماب وكونبرسبت في مرضى WAMD منخفضة. في المستقبل ، مع التوسع في تغطية تثقيف الطبيب والمريض ، من المتوقع أن يستمر انتشار المنتج في الزيادة. تتمتع Conbercept بمزايا كبيرة من حيث الفعالية والسعر ، وهي مغطاة حاليًا بالتأمين الطبي ، ومن المتوقع أن يستمر معدل انتشارها في الارتفاع في المستقبل.

منذ أن تم تضمين تخفيض السعر في التأمين الطبي ، نمت كفاءة Conbercept بسرعة. في عام 2018 ، بلغت إيرادات مبيعات Conbercept 882 مليون يوان ، بزيادة سنوية قدرها 42.72. وبالنظر إلى أن سعر Conbercept قد انخفض بنسبة 17.5 بعد إدراجه في التأمين الطبي في عام 2017 ، فإن معدل نمو المبيعات الفعلي تجاوزت 50.

إن توسيع المؤشرات سيساعد على زيادة حجم المنتج ، ومن المتوقع أن تتجاوز مبيعات Conbercept المستقبلية 3 مليارات يوان ، كما أن التجارب السريرية في الخارج تتقدم بسلاسة. في الوقت الحالي ، تمت الموافقة على Conbercept لثلاثة مؤشرات على wAMD و pmCNV و DME ، ويخضع مؤشر RVO للمرحلة الثالثة من التجارب السريرية ومن المتوقع الموافقة عليه في عام 2020. بالإضافة إلى ذلك ، حصلت المرحلة الثالثة من التجربة السريرية لـ Conbercept في الولايات المتحدة على مراجعة البروتوكول الخاص (SPA) من إدارة الغذاء والدواء (FDA) للتجارب السريرية.

3.5 الأجسام المضادة وحيدة النسيلة VEGF المحلية وبروتين الاندماج قيد التطوير

تعتبر المنافسة المحلية للبدائل الحيوية بيفاسيزوماب شرسة ، وشركة Qilu Pharmaceutical هي أول من يبلغ عن الإنتاج ، ودخلت 8 منتجات المرحلة السريرية الثالثة. نظرًا لأن سرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة هو الورم الأكثر انتشارًا في الصين ، يتم استخدام بيفاسيزوماب كدواء الخط الأول ، وهناك عدد كبير من المنتجات ذات الصلة قيد التطوير للبدائل الحيوية ، ودخلت 9 منتجات المرحلة السريرية الثالثة. في غضون 3 سنوات ، ستتم الموافقة على العديد من المنتجات للسوق ، والتي قد تواجه حرب أسعار شرسة نسبيًا. رانيبيزوماب ، راموسيروماب وبروتينات اندماج الأجسام المضادة لديها عدد قليل من المنتجات قيد التطوير ، ومعظمها في المرحلة السريرية المبكرة.

4. EGFR - تهيمن عليها حاليًا الأدوية الجزيئية الصغيرة

4.1 إدخال الأصناف المدرجة EGFR

EGFR (مستقبل عامل نمو البشرة ، EGFR) هو عضو في عائلة مستقبل عامل نمو البشرة (HER) من EGFR ، والذي يتم ترميزه والتعبير عنه بواسطة الجين الورمي الأولي c-erbB1. يقع EGFR على سطح غشاء الخلية ويتم تنشيطه عن طريق الارتباط بالروابط (EGF و TGF). بعد التنشيط ، يتم تحويل EGFR من المونومر إلى الثنائى وينشط مسار كيناز داخل الخلايا. الطفرات الناتجة عن فرط التعبير أو فرط نشاط EGFR متورطة في العديد من السرطانات ، بما في ذلك سرطان الخلايا الحرشفية في الرئة ، والورم الأرومي الدبقي ، والأورام الظهارية في الرأس أو الرقبة.

الأدوية التي تستهدف EGFR هي بشكل أساسي مثبطات التيروزين كينيز ذات الجزيئات الصغيرة ، وعدد الأجسام المضادة وحيدة النسيلة في السوق صغير نسبيًا ، وأداء السوق متوسط. في الوقت الحاضر ، هناك ثلاثة EGFR mAbs مدرجة في الولايات المتحدة ، وهي cetuximab و panitumumab و nexetuzumab.

سيتوكسيماب Cetuximab عبارة عن جسم مضاد خيمري أحادي النسيلة بشري وله قدرة ارتباط قوية بالمستقبلات ، وقد استخدم في البداية كدواء من الدرجة الأولى لسرطان القولون والمستقيم المنتشر من النوع K-Ras البري ، والذي يفرط في التعبير عن سرطان القولون والمستقيم. ومع ذلك ، بالمقارنة مع بيفاسيزوماب ، فإن السكان المطبقين من سيتوكسيماب هم من النوع البري K-Ras ، والسكان المطبقون محدود نسبيًا.أظهرت الدراسات السريرية أن سيتوكسيماب و بيفاسيزوماب لهما تأثير إكلينيكي. لا يوجد فرق كبير ، و سيتوكسيماب ، مثل mAb الخيمري ، هو أكثر مناعة ، لذلك فإن bevacizumab له مزايا معينة من حيث الآثار الجانبية. تمت الموافقة حاليًا على Cetuximab لمؤشرات أقل ، مما يحد أيضًا من حجم المنتج.

Panitumumab هو عقار الخط الأول لعلاج فرط التعبير EGFR ، وسرطان القولون والمستقيم النقيلي من النوع البري RAS ، وقد أدى أداءه بشكل مشابه لسيتوكسيماب في التجارب السريرية.

دلالة نيكسيتوزوماب هي سرطان الرئة ذو الخلايا الحرشفية غير الصغيرة ، ويمكن لنظامه الثلاثي مع العلاج الكيميائي أن يطيل PFS و OS في المرضى الذين يعانون من سرطان الرئة الحرشفية ذو الخلايا غير الصغيرة الإيجابي EGFR ، لذلك تمت الموافقة عليه كأحد أدوية الخط الأول. ومع ذلك ، نظرًا لأن عدد المؤشرات المؤهلة صغير ، ولا توجد سوى ميزة بقاء صغيرة تبلغ 1.6 شهرًا ، فإن حجم المبيعات صغير ، فقط 10 ملايين دولار أمريكي.

تمت الموافقة على المنتج المحلي المطور ذاتيًا Nimotuzumab من قبل CFDA للمرضى المصابين بسرطان البلعوم الأنفي المتقدم ، وتم تغطيته بالتأمين الطبي ، ولكن معدل الإصابة بسرطان البلعوم الأنفي منخفض نسبيًا ، حوالي 60.000 شخص سنويًا.

المؤشر الرئيسي للجزيئات الصغيرة هو سرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة ، والمنافسة شرسة ، ويتم إطلاق ثلاثة أجيال من المنتجات على أساس مقاومة الأدوية. تشمل الأدوية الجزيئية الصغيرة التي تستهدف EGFR مثبطات التيروزين كيناز (EGFR-TKls) ومثبطات مستقبلات التيروزين كيناز (RTKs) متعددة الأهداف ، يمكن أن تمنع الأولى نشاط كينازات التيروزين في المجال داخل الخلايا لـ EGFR ، ويمكن للأخير أن يفسفر تنشيط البروتين المصب و ربط التيروزين الفسفوري بإشارة من خلال الفسفرة الذاتية في مجال SH2. الأدوية الجزيئية الصغيرة التي تعتمد على طفرات EGFR هي الأدوية العلاجية الموجهة الرئيسية لسرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة. في مرضى سرطان الرئة ذو الخلايا غير الحرشفية ، يعاني حوالي 50 من المرضى من طفرات EGFR ، وما يقرب من 90 من الطفرات الجينية لـ EGFR هي 19 اختراق A طفرة حذف (19del) وطفرة نقطية في exon 21 (L858R). بالإضافة إلى ذلك ، فإن طفرة exon 20 (بشكل رئيسي T790M ، طفرة الإدراج) هي السبب الرئيسي لمقاومة الأدوية لـ EGFR-TKI ، وهناك العديد من الأدوية قيد التطوير التي تستهدف هذا الهدف.

في الوقت الحاضر ، هناك أكثر من 70 دواءً مستهدفًا جزيئيًا صغيرًا في السوق في العالم ، والتي يمكن تقسيمها بشكل أساسي إلى ثلاثة أجيال وفقًا لآلية العمل.

الجيل الأول: الأدوية التمثيلية الرئيسية هي gefitinib (Iressa) و erlotinib (Tarceva) و icotinib (Conmana) ، وكلها لها نفس الكينازول في التركيب الكيميائي. وتتمثل آلية العمل في أنها ترتبط بشكل عكسي بموقع ربط ATP على يفرط في التعبير أو ينشط EGFR ، ويمنع تكوين بقايا التيروزين الفسفورية في EGFR. بعد استخدام أدوية الجيل الأول ، أصبحت مشكلة مقاومة الأدوية بارزة ، وتمثل طفرة EGFR-T790M أكثر من 60 من المرضى السريريين المقاومين للعقاقير.

الجيل الثاني: الأدوية التمثيلية الرئيسية هي أفاتينيب ونيراتينيب وداكوميتينيب. كلاهما مثبطات لا رجعة فيها لـ EGFR و HER2 ، وآلياتهما العلاجية هي (1) تشغل بشكل تنافسي موقع ربط ATP على EGFR ؛ (2) الألكلة أو الترابط التساهمي مع بقايا أحماض أمينية معينة بالقرب من EGFR ، لتحقيق تثبيط لا رجعة فيه لـ EGFR. يمكن لأدوية الجيل الثاني التغلب على المقاومة العلاجية التي تسببها طفرة T790M.

الجيل الثالث: الدواء الممثل الرئيسي هو أوسيمرتينيب ميسيلات ، وهو مثبط لمستقبلات عامل نمو البشرة (EGFR) ، والذي يمكنه علاج سرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة الإيجابي للطفرة T790M.

4.2. بلغت مبيعات السيتوكسيماب في السوق في عام 2018400 مليون يوان

بعد دخول Nimotuzumab للتأمين الطبي الوطني في عام 2017 ، زادت مبيعاته بسرعة ، حيث وصلت إلى 423 مليون يوان في عام 2018 ، بينما دخلت سيتوكسيماب الدفعة الثالثة من المفاوضات الوطنية في عام 2018 ، لذلك دخلت التأمين الطبي لاحقًا ، ولم تنمو المبيعات كثيرًا في عام 2018. في السوق العالمية ، بدأت مبيعات سيتوزوماب في الانخفاض مع زيادة عدد المنتجات المنافسة.

4.3 تبلغ مساحة سوق سيتوكسيماب حوالي 11 مليار يوان

تكلفة العلاج السنوية المقدرة: وفقًا للخوارزمية القياسية ، تبلغ تكلفة العلاج السنوية لمرضى سرطان القولون والمستقيم من نوع Ras البري 138600 يوان ، وإجمالي مساحة السوق 11.293 مليار يوان. منذ دخول سيتوكسيماب التأمين الطبي في النصف الثاني من عام 2018 ، معدل الاختراق الحالي مرتفع نسبيًا ومنخفض.

افترض:

(1) وفقًا لـ "تحليل الوضع الوبائي للأورام الخبيثة في الصين في عام 2015" ، يبلغ عدد مرضى سرطان القولون والمستقيم الذين تم تشخيصهم حديثًا في بلدي 388000 كل عام ، منهم المرحلة المتقدمة تمثل 30 -40 ؛

(2) يمثل نوع رأس البرية حوالي 60 من مرضى سرطان القولون والمستقيم.

(3) وفقًا لإجماع الخبراء ، تبلغ نسبة سرطان الرئة المتقدم المشخص حديثًا حوالي 55 ، ونسبة سرطان القولون والمستقيم المتقدم المشخص حديثًا حوالي 30 ؛

(4) بافتراض أن متوسط وزن المريض 60 كجم ، الارتفاع 165 سم ، مساحة سطح الجسم المحسوبة = 1.62 ، وفقًا لخطة العلاج الأولية 648 مجم ، تحتاج الصيانة 405 مجم ، بافتراض دورة علاج لمدة 6 أشهر ؛

(5) وفقًا لنتائج مفاوضات الأدوية الوطنية لمكافحة الأورام ، فإن سعر سيتوزوماب هو 1295 يوان (20 مل: 0.1 جرام).

4.4 الأدوية المرشحة EGFR

عدد mAbs المستهدفة EGFR قيد التطوير صغير نسبيًا ، وهناك نظائر cetuximab حاليًا في المرحلة الثالثة من التجارب السريرية. من منظور الحالة السريرية والموافقة ، فإن عدد mAbs مع EGFR كهدف رئيسي صغير نسبيًا ، فقط Kelun Pharmaceuticals ، نظائر Mabotec cetuximab و Amgen's panitumumab إنه في المرحلة السريرية 3 ، والمؤشرات كلها سرطان القولون والمستقيم النقيلي. السوق ، سوف تنافس بيفاسيزوماب ، ومع ذلك ، لأن بيفاسيزوماب دخلت تغطية التأمين الطبي في وقت أبكر من سيتوكسيماب ، فإن معدل الاختراق الحالي مرتفع نسبيًا.

5. TNF - الهدف الرئيسي لأمراض المناعة الذاتية

5.1 إدخال الأصناف المدرجة في قائمة TNF

عامل نخر الورم (TumorNecrosisFactor) هو عامل متعدد الاتجاهات يشارك في مسارات التمثيل الغذائي المتعددة في جسم الإنسان. تم اكتشاف عامل نخر الورم لأول مرة بواسطة كارسويل في عام 1975. وفي تجاربه ، لاحظ أنه بعد حقن فئران حساسة لـ BCG بسموم الإشريكية القولونية ، تم إنتاج مادة يمكن أن تسبب نزيفًا ونخرًا للأورام المزروعة في المصل ، وهذا هو عامل نخر الورم. . في الوقت الحاضر ، هناك ست وظائف رئيسية: (1) قتل أو تثبيط الخلايا السرطانية ؛ (2) زيادة نشاط الخلايا البلعمية للعدلات ؛ (3) مكافحة العدوى ؛ (4) بيروجين داخلي المنشأ ، يسبب الحمى ؛ (5) تعزيز خلايا ابيضاض الدم النخاعي التفريق إلى الضامة ؛ (6) تعزيز تكاثر الخلايا والتمايز. هناك نوعان من TNF ، TNF- التي تنتجها البلاعم و TNF-التي تنتجها الخلايا التائية.

يتمثل الدور الرئيسي لـ TNF- في تنظيم وظيفة الخلايا المناعية وهو أحد الأهداف الرئيسية لأمراض المناعة الذاتية. باعتباره بيروجينًا داخليًا ، يمكن أن يعزز الحمى ، ويحفز موت الخلايا المبرمج ، ويحث على الإنتان عن طريق تحفيز إنتاج IL1 و IL6 ، ويسبب الدنف ، ويثير الالتهاب ، ويمنع تكون الأورام وتكاثر الفيروس ، إلخ. يُعتقد أن عدم انتظام إنتاج TNF-alpha متورط في العديد من الأمراض التي تصيب الإنسان ، بما في ذلك مرض الزهايمر والصدفية والسرطان واضطراب الاكتئاب الشديد والتهاب الأمعاء وغيرها. في الوقت الحاضر ، المثبطات التي تستهدف TNF- هي في الأساس أدوية للأجسام المضادة ، والمؤشرات هي بشكل أساسي أمراض المناعة الذاتية. وافقت إدارة الغذاء والدواء على خمسة عقاقير جزيئية أصلية تستهدف TNF- ، ثلاثة منها مستوردة في الصين. العقار وثلاثة عقاقير منتجة محليًا تمت الموافقة عليها.

Adalimumab هي ميزة المحرك الأول في الخارج ، وتتمتع Yisaipu المحلية بميزة كبيرة في كونها المحرك الأول. منذ إطلاقه ، أصبح adalimumab مشهورًا جدًا في السوق نظرًا لمزاياه العلاجية الهامة ، وطرقه الآمنة والحقن المريحة ، وقد تمت الموافقة عليه لمجموعة متنوعة من أمراض المناعة الذاتية. في عام 2017 ، وصلت مبيعات Humira العالمية إلى 18.427 مليار دولار أمريكي ، بزيادة سنوية قدرها 14.6 ، بزيادة قدرها 10 مليار دولار أمريكي عن lenalidomide الذي احتل المركز الثاني.وفي الوقت نفسه ، ظل معدل النمو دون تغيير. ومع ذلك ، بالمقارنة مع الشعبية في الخارج ، فإن أداء Humira في الصين غير مرضٍ ، وحجم المبيعات الإجمالي أقل من 100 مليون يوان. السبب الرئيسي هو أن الأدوية باهظة الثمن ، ولا توجد تغطية تأمينية طبية ، واستعداد المرضى لاستخدامها منخفض. في الوقت الحاضر ، أكبر حجم للمبيعات المحلية هو أول عقار بروتيني مدمج للأجسام المضادة يتم تسويقه Yisaipu ، والذي بلغت حصته السوقية 60 في عام 2017.

هناك فجوة كبيرة بين تكاليف المعالجة المحلية والمستوردة ، وستشتد المنافسة على المنتجات ، وستواجه المزيد من التخفيضات في الأسعار. تُظهر مقارنة شاملة لعقاقير الأجسام المضادة لـ TNF الستة المعتمدة في الصين أن التكلفة السنوية لـ etanercept و adalimumab تصل إلى ما يقرب من 200000 يوان ، ولا توجد تغطية تأمين طبي بشكل أساسي ، وهو العامل الرئيسي الذي يحد من حجم المنتجات. سعر بروتينات الاندماج المحلي منخفض نسبيًا ، ويتطلب فقط 50000-60.000 يوان سنويًا للعلاج ، وهو مشمول حاليًا بالتأمين الطبي الوطني.ومن المتوقع أن تظل أدوية TNF تهيمن عليها المنتجات المحلية في المستقبل. منذ أن أطلقت ثلاث شركات محلية عقاقير بروتين الاندماج ، ستواجه المنتجات المستقبلية حرب أسعار أكثر حدة في عملية تقديم العطاءات.إذا تم أخذ تأثير مشتريات البلد بكميات كبيرة في الاعتبار ، فسوف يزداد خطر خفض الأسعار.

5.2 الحجم الإجمالي لسوق أمراض المناعة الذاتية 1.6 مليار يوان ، مع نسبة عالية من الإنتاج المحلي

بلغ إجمالي سوق أمراض المناعة الذاتية المحلية 1.6 مليار يوان ، منها 4 أسواق عقاقير محلية بلغ إجماليها 1.472 مليار يوان. نظرًا لأن بروتين الاندماج المحلي مدرج في التأمين الطبي الوطني ، فهو أكثر فعالية من حيث التكلفة من المنتجات المستوردة من حيث السعر. في الوقت الحالي ، أكبر حجم مبيعات من الأدوية المستوردة هو إنفليكسيماب ، بمقياس إجمالي يبلغ حوالي 400 مليون ، و تمتلك Humira أكبر حجم مبيعات في العالم ، وكان أداء السوق المحلي ضعيفًا ، ويرجع ذلك أساسًا إلى نقص تغطية التأمين الطبي والأسعار المرتفعة.

لأمراض المناعة الذاتية مسار طويل من المرض وانخفاض معدل العلاج الفعال للمرضى ، لذا فإن تعزيز تثقيف المريض وزيادة تغطية التأمين الطبي هو المفتاح.

التهاب المفاصل الروماتويدي (RA): وفقًا لـ "إرشادات 2018 لتشخيص وعلاج التهاب المفاصل الروماتويدي في الصين" ، يبلغ معدل الإصابة في الصين القارية 0.42. وبناءً على ذلك ، يُقدَّر أن عدد مرضى التهاب المفاصل الروماتويدي في الصين يقارب 5.83 مليون. التهاب المفاصل الروماتويدي هو أحد أمراض المناعة الذاتية مع التهاب المفاصل التآكلي باعتباره المظهر السريري الرئيسي. وتبلغ نسبة الذكور إلى الإناث حوالي 1: 4. المرض طويل الأمد سيؤدي إلى الإعاقة. في بلدي ، معدل إعاقة التهاب المفاصل الروماتويدي فوق 15 سنة هو 61 . ومع ذلك ، نظرًا لانخفاض مستوى الوعي بالمرض وحقيقة أنه مرض تقدمي ، فإن معدل الوعي المبكر للمرضى منخفض. متوسط فترة مرضى التهاب المفاصل الروماتويدي من الأعراض النموذجية مثل التورم والألم المتعدد المفاصل وتيبس الصباح التشخيص هو 6 أشهر و 25 من المرضى تم تشخيصهم منذ أكثر من عام.

التهاب الفقار اللاصق (AS): وفقًا لإجماع خبراء تقويم العظام حول تشخيص وعلاج التهاب الفقار اللاصق ، يبلغ معدل انتشار التهاب الفقار اللاصق في بلدي حوالي 0.3 ، ويقدر أن هناك 4.17 مليون مريض على الصعيد الوطني. AS هو مرض النسيج الضام الذي يؤثر بشكل رئيسي على المفاصل العجزية الحرقفية والمفاصل الشوكية والأنسجة الرخوة المجاورة للفقرات ومفاصل الكوع الخارجية. ويمكن أن يصاحبها مظاهر خارج المفصل. في الحالات الشديدة ، يمكن أن يحدث تشوه العمود الفقري وتيبس المفاصل. معدل الانتشار هو 0.3 ، ونسبة الذكور إلى الإناث: 2 ~ 3: 1 ، وعادة ما يستغرق 5-10 سنوات من الأعراض المزمنة الأولى حتى التشخيص.

الصدفية: حسب المسح الوبائي لمرض الصدفية في المجلة الصينية للأمراض الجلدية والتناسلية ، فإن انتشار الصدفية في بلدي يبلغ 0.47 ، ويقدر أن هناك 6.53 مليون مريض في الدولة ، ولكن 20 فقط من المرضى اختر الذهاب إلى المستشفى راجع الطبيب. الصدفية مرض جلدي التهابي مزمن مع مسار طويل من المرض ، يتطور في البداية على شكل حطاطات حمراء التهابية ، ثم يتوسع تدريجياً إلى لويحات بنية حمراء. التأثير الإجمالي على حياة الناس اليومية ليس كبيرًا ، لذا فإن معدل زيارة المريض منخفض ، والاستعداد لدفع نفقات طبية أعلى منخفض أيضًا.

5.3 الأدوية المرشحة لعقار TNF

المنافسة على البدائل الحيوية من adalimumab شرسة ، وقد تقدمت ثلاث شركات بالفعل للإنتاج. على الرغم من عدم أداء adalimumab جيدًا في السوق المحلية ، إلا أن أداء السوق العالمي المتميز لا يزال يجتذب العديد من الشركات المصنعة لإجراء البحث والتطوير والإنتاج. وفي الوقت الحالي ، دخلت ثلاث شركات محلية مرحلة الإنتاج ، وهي Hisun Pharmaceutical و Innovent Biotechnology. ومن المتوقع أن ستتم الموافقة على البدائل الحيوية من adalimumab قريبًا ، ومن الجدير التطلع إلى كيفية تعزيز الشركات المصنعة المحلية لتسويقها في المستقبل.

6. أهداف أخرى

بالإضافة إلى ذلك ، قامت العديد من الشركات المحلية بنشر RANKL و IL-6 و PCSK9 و CTLA-4 وغيرها من الأهداف الخارجية ذات الصلة بـ mAb.

تذكير: إذا كنت بحاجة إلى المستند الأصلي ، فيمكنك تسجيل الدخول إلى Future Think Tank www.vzkoo.com للبحث عن هذا التقرير وتنزيله.

تابع الحساب الرسمي "Future Think Tank" للحصول على أحدث محتوى في الوقت المناسب.

(مصدر التقرير: Guoyuan Securities ، المحللون: Jin Hong ، Liu Huimin ، Tang Fenfen)