في نشرت نتائج ثقيلة يناير 10 قضية الطبيعة، معهد البروتين (UW) سياتل في التصميم (IPD)، باحثون من جامعة واشنطن، وذلك باستخدام برنامج كمبيوتر لخلق البروتين الجديد، يمكن أن تحاكي IL-2 (انترلوكين 2) المضادة للسرطان الآثار في حين تحدث تجنب سمية.

وقال الباحثون إن الإنجاز يفتح طرق جديدة لعلاج تصميم البروتين السرطان، وأمراض المناعة الذاتية والأمراض الأخرى القائمة.

(المصدر: الطبيعة)

نيو ساينتست دي نوفو تصميم البروتينات النيو 15/02، في التجارب على الحيوانات تبين أن لها نفس القدرة على تحفيز خلايا T والسرطان التي تحدث بشكل طبيعي IL-2، ولم يسبب آثار جانبية ضارة.

المؤلف الأول من الورقة البحثية، أعربت IPD الكيمياء الحيوية دانيال-أدريانو سيلفا: "النيو 2/15 هو صغير جدا ومستقرة لأننا تصميمه من الصفر، وهذا كله جزء من فهمنا، لا يمكننا الاستمرار في تحسينه، لجعل. فمن أكثر استقرارا ونشاطا ".

التغيرات في IL-2،30

IL-2 هو البروتينات التنظيمية المناعية الرئيسية والأساسية الذاتية العلاج الفعال، هو أيضا دواء المضادة للسرطان فعالة، قادرة على تحفيز قدرة خلايا T للقتال.

وقد استخدمت IL-2 في مرضى السرطان مثل العلاج النهائية لعدم وجود خيارات علاجية أخرى. بالنسبة لبعض المرضى الذين يعانون من سرطان الجلد المتقدم أو سرطان الخلايا الكلوية، IL-2 يمكن أن تصل إلى نسبة الشفاء 7.

تحد ومع ذلك، فقد كان IL-2 آثار جانبية خطيرة القيمة السريرية الهائلة. IL-2 العقاقير المتاحة حاليا فقط في المراكز الطبية المتخصصة في وحدة العناية المركزة، ويمكن أن تعطى فقط إلى المرضى الذين يعانون من أكثر "صحية".

"لمدة 30 عاما، كان الناس عدة محاولات لتغيير بروتين IL-2 لجعله أكثر أمانا وأكثر فعالية، ولكن بسبب وجود بروتين طبيعي في كثير من الأحيان غير مستقرة للغاية، ولذلك فقد ثبت أن من الصعب جدا القيام به." دانيال ادريانو وقال سيلفا.

IL-2 يعمل عن طريق الالتصاق بمستقبلات على سطح الخلية من الخلايا المناعية على حد سواء. IL-2 تأثير على سلوك الخلية يعتمد إلى حد كبير على عدد وطبيعة هذه المستقبلات التفاعل. الطبيعية IL-2 يمكن تنشيط الخلايا وجود ومستقبلات مسؤولة عن النشاط المضاد للورم، الذي يهدف المريض.

ومع ذلك، غالبا ما تكون طبيعية IL-2 تفضيلي يربط إلى آخر مستقبلات و بالإضافة إلى مزيد من مستقبلات مستقبلات الخلايا المناعية. هذه الخلايا يمكن أن يسبب آثارا جانبية خطيرة مثل كبت المناعة وآثار جانبية وخيمة. حتى الآن، كل العلاجات المعتمدة IL-2 التي يسببها سوء الحظ وتنشيط هذه الأولويات الخلايا مستقبلات.

من أجل تصميم تقليد IL-2 ولكن لا سبب الآثار الجانبية للبروتين مضاد للسرطان، استخدم الباحثون برنامج كمبيوتر يسمى مختبر رشيد بيكر تطويره من الصفر في محاولة لتقليد تصميم بروتينات جديدة من IL-2.

باستخدام رشيد، وقد صممت الباحثون بروتينات غير المرغوب فيها ربط وتفعيل المناعة مستقبلات الخلايا و، ولكن ليس مع الخلايا المستقبلة في مأمن ألفا.

FIG | الحمراء يربط البروتين جديدة مستقبلات فقط وجاما، لا يرتبط إلى مستقبلات الخلايا وجود الثالث (المصدر: IPD)

أولا، صمم الباحثون بروتين الاتفاق بمثابة سقالة للمواقع الربط اللذين عقدا في المكان. ثم قاموا الأمثل تسلسل الأحماض الأمينية من الدعامة المثلى. هذا الجهد أدى إلى إغلاق نهائي الطبيعي بروتين IL-2 هو مختلف تماما.

وقال IPD الكيمياء الحيوية أوموت Ulge المؤلف الرئيسي ل"النيو 15/02 ديه IL-2 أيضا أو على الأقل خصائص أفضل العلاجية التي تحدث بصورة طبيعية، ولكن تصميم الكمبيوتر سمية هو أصغر من ذلك بكثير." الأوراق البحثية.

في النماذج المختبرية والحيوان، وجد الباحثون وجود بروتين رواية قادرة على ربط بإحكام IL-2 مستقبلات وغاما]، وتنشيط الخلايا المناعية، والسرطان، وتباطؤ نمو الورم. نظرا لتصميم مواقع الربط البروتين دون مستقبلات ألفا، والجرعة الفعالة من النيو 15/2 لا يسبب آثار جانبية سامة.

السبب تسمى هذه البروتينات الجديدة النيو 15/02، لأنه بالإضافة إلى تقليد تأثير IL-2، البروتين يمكن أيضا تقليد تأثير مزيد من انترلوكين هو IL-15، IL-15 هو أيضا المضادة للسرطان البحوث المناعي.

وقال الأوراق مؤلف كتاب المقابلة ديفيد الدكتور بيكر تظهر نتائج الدراسة أن البروتين ويمكن تصميم من الصفر لجعل هيكل معروفة أو يمكن التنبؤ به تقريبا أي جزيء البيولوجي مع خصائص علاجية تعزيز وآثار جانبية أقل.

تعتبر "يجب أن تأخذ جائزة نوبل" من ديفيد بيكر

ديفيد بيكر، وهو باحث في جامعة واشنطن أستاذ الكيمياء الحيوية وهوارد هيوز الطبي المعهد، مدير IPD والباحث الرئيسي. كما بروتين المصمم الشهير، فقد اعتبر ديفيد بيكر في السنوات الأخيرة مرشح جائزة نوبل.

خريطة | ديفيد بيكر (المصدر: براين Dalbalcon / UW الطب)

وكما نعلم جميعا، والبروتين هو الأساس المادي لكل الأنظمة الحية، والمشاركة بشكل وثيق مع كل مشغلات عملية فسيولوجية استجابة مناعية من الدماغ على التفكير. إذا كانت صفة وراثية بناء كتلة من الحياة مقارنة، ثم يتكون البروتين من الحياة المادية. لا البروتين، لا توجد حياة.

ما يسمى تصميم البروتين هو الاعتماد على تقرير الذاتية والنمذجة الجزيئية من بنية البروتين، وفقا للعلاقة بين بنية البروتين ووظيفته، واستخدام متكاملة من التكنولوجيا في مختلف التخصصات، والحصول على البروتين الجديد من الأصلي البروتين الأداء المتفوق.

ومع ذلك، فإن الطبيعة الحقيقية وظيفة من البروتينات المختلفة، بالإضافة إلى التباديل والتوافيق من الأحماض الأمينية المختلفة، الأهم من ذلك هو هيكل 3D من سلسلة الأحماض الأمينية. الأمينية سلسلة التواء الحمضية، والانحناء، وتشكل البروتينات المختلفة، وبالتالي، وهو بروتين وجود عدة مئات من الأحماض الأمينية قد يحمل عددا مذهلا من مختلف الهياكل، 10 من 100 ث السلطة.

وتصميم البروتين في "تغيير صغير" و "تغيير في" مختلفة، مصممة تماما من الصفر بروتين جديد، هو "تغيير كبير" من جزيئات البروتين، ولكن أيضا بحيث أنه يحتوي على الهيكل المكاني محددة وظيفة من المتوقع، وبالتالي، يعتبر هي مشكلة عالمية يصعب تحقيقه.

وقد أجرى العلماء لدراسة البروتين منذ ما يقرب من قرنين من الزمان، والعلماء يجب أن تعرف كيف تترجم خلايا البروتين لبناء وإنشاء وحدة نمطية بسيطة. لفترة طويلة، والعلماء لا يدركون ستقوم بتصميم وإنشاء بروتينات جديدة غير موجودة في الطبيعة.

ونحن نعلم أن بنية البروتين مطوية 3D هيكل، وتأثير من قبل عدد كبير من التفاعلات غير التساهمية (مثل السندات الهيدروجين، الرابطة الأيونية، والتفاعلات مسعور، وقوى فان دير فال)، وآلية عمل البروتينات إلى المستوى الجزيئي، يتطلب قياس دقيق ل هيكل 3D من البروتين.

في عام 1998، وفريق ديفيد بيكر تطوير الإنترنت رشيد خوارزمية للتنبؤ بنية البروتين، واستخدام هذه المنصة لبناء سلسلة افتراضية من الأحماض الأمينية، والأكثر بسهولة حساب شكلها مطوية.

من أجل الحصول على أقوى قدرات الحوسبة، في عام 2005 وأنشأوا مشروع التعهيد الجماعي الفوقي دعا رشيد @ المنزل، وهذا المشروع يتيح للناس أن تكون أجهزة الكمبيوتر خاملا المستخدمة لحساب الحاجة إلى جعل لدراسة كل الإمكانات من البروتين للطي.

ما يزيد على أكثر من مليون مستخدم التعهيد الجماعي للمساعدة، وقد برزت فريق ديفيد بيكر على كيفية اختيار إنشاء البروتين كانت تريد أن تكون قادرة على تقديم الشكل المطلوب من لبنات البناء.

خريطة | عرف ديفيد بيكر باسم "نجمة الموت" البروتين الاصطناعي (المصدر: IPD)

في سلسلة من الأبحاث المنشورة في عام 2017، ديفيد بيكر وزملاؤه نشر نتائج البحوث يفعلونه. صمموا آلاف من البروتينات المختلفة، والتي تبين شكل من العلماء على التنبؤ والبروتينات وهذه البروتينات الموجودة في الطبيعة هي مختلفة جدا.

وأدى تطوير هذه التكنولوجيا التقدم العلمي العميق - بدلا من بروتين الإنسان يمكن أن تكون مصممة من الطبيعة. وقال ديفيد بيكر "يمكننا الآن البدء في إنشاء من الصفر بروتين، من أجل تحقيق ما نريد." الدكتور تسنغ.

والبيولوجيا الجزيئية في جامعة كاليفورنيا، سان فرانسيسكو كان ويليام ديغرادو لديفيد بيكر، MD، وزملاء الدراسة تقييم يمثل علامة فارقة في سلسلة من البحوث العلمية.

بعد ثورة دراسة البروتينات، وفريق ديفيد خبز من الصفر الآن صممت فيها. ديفيد خبز أعتقد أن أن العلماء تكون قادرة قريبا على بناء مجموعة متنوعة من المهام لأدوات الجزيئية الدقيقة، وكما تم خلق فريقه لمجموعة متنوعة من الأغراض، بما في ذلك مكافحة فيروسات الأنفلونزا، وتحطيم الغلوتين في الغذاء، وكذلك للكشف عن كميات صغيرة جدا من المواد الأفيونية الأدوية البروتينية.

فريق ديفيد خبز والآن أيضا تصميم فيروس اصطناعية. مثل الفيروسات الطبيعية، ومعطف البروتين من المادة الوراثية يمكن حقنها في الخلية. ومع ذلك، فإن DNA حقن لا تسمح لك العدوى، ولكن سوف إصلاح احتمال حدوث الطفرات الوراثية. وبالإضافة إلى ذلك، كما درس الفريق ديفيد خبز لعلاج أمراض مختلفة من الملاريا إلى مرض الزهايمر.

ديفيد بيك، دي نوفو تصميم البروتين يمثل ذروة حياته من العمر 25 مهنة البحث. آخر التطورات رشيد بحيث أنه يمكن أن تعمل إلى الوراء إلى الهيكل المناسب من الوظيفة المطلوبة، ثم المناسب الأمينية تسلسل الحمض. ويمكن استخدام أي من الأحماض الأمينية، أو حتى مجرد اختيار 20 نوعا من الطبيعة التي تحدث بشكل طبيعي.

إلى تقييم اكتشف المؤلف مجلة جوناثان كيتس عندما راهن ديفيد خبز تصميم بروتينات جديدة للتغلب على الانفلونزا، راهن البعض الآخر ديفيد خبز.